纳米氧化铜催化合成二氢喹唑啉衍生物的工艺参数探究

2020-05-08刘莹张金侯艳艳杨秀芳

应用化工 2020年3期

刘莹，张金，2，侯艳艳，杨秀芳，2

(1.陕西科技大学化学与化工学院，陕西西安 710021；2.陕西科技大学陕西省轻化工助剂重点实验室，陕西西安 710021)

喹唑啉是一种在自然界中分布广泛的含氮杂环化合物[1-2]，在其结构单元的2、4、5、6、7、8位可以进行不同基团的取代，使其结构多样，从而拥有多样的生物活性，例如抗肿瘤[3]、降压[4]、抗结核[5]、抗疟疾[6]、抗炎[7]、镇痛[8]、抗菌[9]等活性。基于以上特性，引起了广大研究者的关注。

目前，关于合成二氢喹唑啉类化合物的方法有很多报道[10-12]，但仍存有一些缺陷，如反应原料不易制取、反应步骤多、氧化剂成本高等。

本文提出了以N-苯基甘氨酸乙酯为反应原料，DMSO为溶剂，纳米氧化铜为催化剂一锅法合成二氢喹唑啉类化合物，并对该方法的合成工艺进行初步探究。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

溴乙酸乙酯(99%)、对甲基苯胺(99%)、对氟苯胺(99%)、对溴苯胺(99%)、对氯苯胺(99%)、纳米氧化铜(CuO，粒径 40 nm，98%)均为化学纯；柱层析用硅胶(200～300目)，购于青岛海洋化工干燥剂厂。

RE-2000B旋转蒸发仪；DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器；Bruker AVANCE III 400 MHz 核磁共振仪；Bruker Impact HD Q-TOF 高分辨质谱仪。

1.2 二氢喹唑啉的合成

取0.5 mmolN-苯基甘氨酸乙酯、1.0 mmol 纳米CuO、3 mL DMSO依次加入反应管中，在90 ℃下搅拌反应，反应过程中使用薄层色谱(TLC)监测反应进程，反应结束后将反应原液用饱和氯化钠和乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去溶剂，采用石油醚/乙酸乙酯(V/V4∶1)混合溶剂进行柱层析分离，得到产物后通过重结晶纯化产物，并通过NMR、MS等对产物结构进行表征。

1.2.1 6-甲基-3-(4-甲苯基)-2，4-二乙氧羰基喹唑啉(2a) 黄色固体，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.33(d，J=7.33 Hz，1H)，7.14(d，J=7.14 Hz，3H)，7.03～6.98(m，3H)，5.32(s，1H)，4.29～4.11(m，4H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，1.23(t，J=6.8 Hz，3H)，1.06(t，J=6.8 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ170.0，162.5，146.6，141.1，137.3，136.3，133.7，130.3，129.9(2C)，126.8，125.8，123.0(2C)，120.3，63.5，62.1，62.0，21.2，20.9，14.1，13.6；HRMS：C22H24N2O4[M+H]+：理论值381.180 9，实测值381.180 2。

1.2.2 3-(4-氯苯基)-2，4-二乙氧羰基-6-氯喹唑啉(2b) 黄色固体，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.40～7.27(m，4H)，7.22(d，J=2.1 Hz，1H)，7.11～6.97(m，2H)，5.27(s，1H)，4.34～4.07(m，4H)，1.26(t，J=7.1 Hz，3H)，1.09(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.0，161.9，146.7，141.8，138.4，132.7，132.4，129.9，129.7(2C)，127.4，126.5，124.4(2C)，121.8，62.9，62.5，14.1，13.7；HRMS：C20H18Cl2N2O4[M+H]+：理论值421.071 6，实测值421.071 4。

1.2.3 3-(4-溴苯基)-2，4-二乙氧羰基-6-溴喹唑啉(2c) 黄色固体，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.52～7.43(m，3H)，7.38(d，J=2.1 Hz，1H)，7.30(d，J=8.4 Hz，1H)，7.07～6.87(m，2H)，5.28(s，1H)，4.54～3.69(m，4H)，1.24(t，J=7.1 Hz，3H)，1.10(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.0，161.9，146.7，142.3，138.8，132.9，132.6(2C)，129.5，127.7，124.7(2C)，122.1，120.6，120.2，62.7，62.6(2C)，14.1，13.7；HRMS：C20H18Br2N2O4[M+H]+：理论值508.976 0，实测值508.975 8。

1.2.4 3-(4-氟苯基)-2，4-二乙氧羰基-6-氟喹唑啉(2d) 白色固体，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.40(dd，J=8.7，5.3 Hz，1H)，7.18～7.00(m，5H)，6.95(dd，J=8.3，2.8 Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.50～3.76(m，4H)，1.24(t，J=7.1 Hz，3H)，1.06(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ169.3，162.2，161.6(d，JCF=247.7 Hz)，161.2(d，JCF=247.6 Hz)；139.6(d，JCF=3.0 Hz)，136.3(d，JCF=2.9 Hz)，127.9(d，JCF=8.4 Hz)，125.7(d，JCF=8.5 Hz，2C)，121.7(d，JCF=8.5 Hz)，116.8(d，JCF=22.5 Hz)，116.5(d，JCF=22.9 Hz，2C)，116.4，113.5(d，JCF=24.2 Hz)，63.5(d，JCF=1.3 Hz)，62.6，62.5，14.2，13.8；HRMS：C20H18F2N2O4[M+H]+理论值389.130 7，实测值 389.130 5。

2 结果与讨论

以二氢喹唑啉化合物的合成为研究对象，对参与反应的催化剂、催化剂循环使用次数、溶剂、反应温度以及反应时间等因素进行优化。

2.1 催化剂对产率的影响

以N-苯基甘氨酸乙酯作为标准底物，以DMSO作为溶剂，在90 ℃下考察了不同催化剂的催化效果，结果见图1。

图1 催化剂对环化反应产率的影响

由图1可知，虽然5种催化剂均可以催化环化反应，但是纳米CuO作为催化剂时的催化效果要优于其他几种催化剂。

2.2 溶剂对产率的影响

以纳米CuO作为催化剂，在90 ℃下，对比了5种不同溶剂的反应效果，结果见表1。

表1 溶剂对环化反应产率的影响

注：投料量为N-苯基甘氨酸乙酯0.5 mmol，纳米氧化铜1.0 mmol，DMSO 3 mL，90 ℃条件下反应12 h。

由表1可知，溶剂对于反应的影响较大。与甲苯等溶剂相比较，DMSO作为溶剂时产率最高，且远高于其他溶剂。

2.3 反应时间对产率的影响

以纳米CuO、DMSO作为反应体系，反应温度为90 ℃，对比了不同反应时间下的产率，结果见图2。

图2 反应时间对环化反应产率的影响

由图2可知，随着反应时间的增加，该体系的收率也随之增加。当反应时间为12 h时，产率最高，为85%。随着反应时间的继续增加，该体系的产率基本保持不变。

2.4 反应温度对反应产率的影响

确定了最佳效果的催化剂、溶剂以及反应时间后，对反应温度进行了考察，结果见图3。

图3 反应温度对环化反应产率的影响

由图3可知，随着温度的增加，产率是先增加后降低，当温度为90 ℃时产率最佳，为85%。

2.5 催化剂重复使用次数对反应产率的影响

将反应液过滤，将乙醇清洗后得到的纳米催化剂烘干，以N-苯基甘氨酸乙酯为反应底物，考察催化剂循环使用对反应的影响，结果见图4。

图4 催化剂重复使用次数对环化反应产率的影响

由图4可知，重复使用5次之后发现2a的产率由85%下降至70%。结果表明，纳米催化剂的反应活性随着重复使用次数的增加并没有明显的下降。

2.6 底物适用性应用研究

目前确定了最优的反应条件，即在1.0 mmol纳米CuO、溶剂为DMSO、温度为90 ℃搅拌12 h下考察目标产物对不同取代基的普适性。当取代基为4-Me时，目标产物的产率达到了85%；同样对于卤素取代基如4-Cl、4-Br、4-F等兼容性也比较好，产率达到65%～71%。相比较来说，供电子基取代的N-苯基甘氨酸乙酯的反应活性要略高于吸电子基取代底物，这表明苯环上连有供电子基时更有利于反应的进行。