中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛疗效的Meta分析∗

王剑锋 卢 涛 王 曼 段 桦 周 天 胡凯文△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078）

癌性疼痛又称为肿瘤疼痛，简称癌痛，是由于肿瘤自身、肿瘤相关并发症及针对肿瘤的治疗措施（手术、放疗、化疗等）导致组织和神经的损伤或肿瘤细胞和癌周组织释放致痛因子导致局部或者全身炎症刺激神经元引起疼痛，是转移性肿瘤和晚期肿瘤患者的常见症状之一［1］。有研究显示［2］55%的癌症患者在治疗期间会伴随癌痛，经过治疗仍高达39.3%，晚期癌症患者伴随癌痛的比例能达到66.4%。癌痛本身给患者带来极大的痛苦，如果得不到有效控制会引起或加重患者失眠、焦虑、抑郁、乏力等症状，对患者的日常生活和体力状况产生消极作用，甚至使患者的治疗计划受到干扰，不能及时进行有效治疗从而缩短患者生存期。目前临床上广泛应用WHO颁布的三阶梯止痛原则来控制癌痛，由于癌症患者特别是晚期癌症患者癌痛持续时间往往较长，非甾体消炎药会导致消化性溃疡甚至出血，肝肾功能损伤等不良反应，长期使用阿片类药物往往具有成瘾性、依赖性、耐药性，还会导致患者便秘、恶心呕吐、眩晕、呼吸抑制、免疫抑制等不良反应，使患者的生存质量受到影响。

中药阿是穴外敷是重要的中医治疗手段，大部分癌痛患者，特别是晚期癌症患者脾胃虚弱，吸收功能较差，口服药物依从性差，往往效果不理想，不良反应较多，中药外敷药力直接、持久，可以在一定程度上解决这些问题。近年来有大量关于中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛的临床研究，同时中药外敷的各种剂型不断发展，从传统的膏剂、散剂到新型的巴布剂等不同方药组成和剂型的临床研究显示在疗效和安全性方面各有差别，且大部分研究样本量比较小，因此本文采用Meta分析的方法，对中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛的疗效和安全性进行系统评价，以期为临床提供进一步的循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1）研究类别：临床随机对照研究（RCT），无论是否采用盲法，语言限定为中英文。2）研究对象：经细胞学或组织病理学确诊恶性肿瘤并伴有疼痛的患者，肿瘤类型不做限定，无论是否转移，疼痛病因符合《癌症疼痛诊疗规范2018版》［3］，且有明确疼痛部位，年龄≥18岁，纳入研究的两组患者性别、年龄、种族、肿瘤分期，肿瘤类别等临床信息差异无统计学意义。3）干预措施：试验组为中药阿是穴（疼痛部位）外敷联合三阶梯止痛法，对照组为单纯使用三阶梯止痛法。4）结局指标：主要结局指标采用疼痛缓解有效率。疼痛的缓解程度通过数值评定量表（NRS）或视觉模拟评分（VAS）测定。疼痛缓解程度参照WHO分级标准，完全缓解（CR）：治疗后完全无痛。部分缓解（PR）：疼痛较治疗前明显减轻，睡眠基本不受影响，能正常生活。轻度缓解（MR）：疼痛较治疗前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受影响。无效（NR）：疼痛与治疗前比较无减轻。次要结局指标：（1）Karnofsky（KPS）功能状况评分标准，评分越高患者身体状态越好，生存质量越高。（2）不良反应，主要包括应用止痛药常见的不良反应如便秘、恶心呕吐、头晕头痛等。

1.2 排除标准

1）研究类型非RCT：综述、个案报道、动物实验、系统评价等。2）非癌痛病因，如外伤、运动损伤等导致的疼痛。3）干预措施不符合：西医治疗方案不符合三阶梯止痛原则，中医治疗方案非外敷或合并辨证选穴，贴敷部位非疼痛部位，合用针刺、拔罐等其他治疗措施。4）结局指标不相符，重要指标测量不标准或结果可信度低的文献。5）重复发表的文献。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CMB）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、PubMed、The Cochrane Library数据库，检索关于中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛的临床研究文献，选择符合要求的RCT文献。检索时间自建库至2019年8月。中文检索词：中药，外敷，三阶梯，癌痛、癌性疼痛，随机、对照。英文检索词：Traditional chinese medicine，External application，Three steps analgesic ladder，Cancer pain。以PubMed为例，具体检索策略见表1。

表1 PubMed检索策略

1.4 文献筛选与资料提取

由两名研究者按照检索策略独立检索，首先通过阅读题目和摘要排除明显不符合要求的文献和重复的文献。然后对初筛后的文献进行全文阅读，按照纳排标准筛选文献并交叉核对，对有异议的文献寻求第3位评价者讨论解决。采用EXCEL软件制作资料提取表格，一名研究者按照作者、发表年份分别提取文中基线信息、病例数、干预措施、结局指标、随机方法、盲法使用、随访情况，另一名研究者进行核对。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane协作网偏倚风险工具，分别对随机（随机方法和分配隐藏）、盲法（是否对研究者、受试者以及数据统计者设盲）、随访（是否存在随访偏倚以及选择性报告结局）或者其他可能存在的偏倚进行评价。

1.6 统计学处理

采用RevMan5.3.0软件进行Meta分析。二分类资料使用相对危险度值（RR）作为统计效应量，连续性变量均数差（MD）作为统计效应量，选择95%可信区间（CI）。对于纳入研究结果的异质性采用χ2检验进行分析，若P＞0.10，I2＜50%提示无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.10，I2＞50%则提示存在异质性，如果没有明显临床异质性，则使用随机效应模型行Meta分析；当存在临床异质性，根据其来源进行敏感性分析或亚组分析；当异质性过大，则进行描述性分析。采用漏斗图分析是否存在潜在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索CNKI、CMB、VIP、万方数据库、PubMed等数据库文献622篇，经过逐层筛选后共纳入23个RCT，纳入患者2 170例，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

纳入研究的基本特征见表2，纳入的23项研究中，均提到了随机，其中有7项［4-10］采用随机数字表法进行随机，2项研究［11-12］采用信封法进行随机。所有研究均未描述分配隐藏。有1项研究［13］明确描述未采用盲法，其余研究均未对盲法进行描述。23项研究全部交代基线资料具有可比性。有3项研究［10-11，13］对病例脱落情况进行了报道。方法学质量评价见图2，图3。

图2 纳入文献风险偏倚图

表2 纳入文献基本特征表

图3 纳入文献风险偏倚总图

图4 疼痛缓解有效率Meta分析森林图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疼痛缓解有效率 见图4，图5。共纳入22项研究［4-17，19-26］，2 034例患者，异质性检验显示性（P=0.19，I2=21%），故采用固定效应模型合并效应量，结果显示中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法止痛效果更好，差异具有统计学意义［RR=1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜0.00001］。对纳入文献的漏斗图分析发现其对称性欠佳，考虑可能存在一定的发表偏倚。

图5 疼痛缓解有效率漏斗图

2.3.2 生存质量评分（KPS评分） 见图6。共纳入6项研究［5，7，13，19，21，25］，427例患者，异质性检验显示性各项研究之间具有同质性（P=0.16，I2=37%），故采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法相比单用三阶梯止痛法更能够改善患者的生存质量，差异具有统计学意义［RR=1.54，95%CI（0.57，2.51），P=0.002］。

图6 KPS评分Meta分析森林图

2.3.3 恶心呕吐 见图7。纳入的文献中有6项研究［6，8，11，15，18，23］对患者恶心呕吐的发生情况进行了描述，共纳入912例患者，异质性检验结果显示各项研究间具有同质性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析，结果显示中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法能够减少恶性呕吐的发生，差异具有统计学意义［RR=0.59，95%CI（0.42，0.82），P=0.002］。

图7 不良反应恶心呕吐发生率Meta分析森林图

2.3.4 便秘 见图8。纳入的研究中，有7篇［5-6，11，12，15，18，23］对患者便秘的发生情况进行了描述，共纳入726例患者，异质性检验显示各项研究之间具有异质性（P=0.78，I2=0%），故采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示，中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法能够减少便秘的发生，差异具有统计学意义［RR=0.56，95%CI（0.44，0.73），P＜0.0001］。

图8 不良反应便秘发生率Meta分析森林图

2.3.5 头晕头痛 见图9。有3项研究［12，15，18］对患者头晕头痛发生情况进行了描述，共纳入238例患者，异质性检验显示各项研究间具有同质性（P=0.48，I2=0%），故采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示，中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法能够减少患者头晕头痛的发生，差异具有统计学意义［RR=0.40，95%CI（0，19，0.82），P=0.001］。

图9 不良反应头晕头痛发生率Meta分析森林图

3 讨 论

3.1 中医外治癌痛

中医对癌痛的认识早在唐代就有记载，《千金方》云“食噎者，食无多少，惟胸中苦塞，常痛不得喘息”，描述了食道癌患者饮食难下，疼痛剧烈的情况。又有《肘后备急方》云“治痤暴症，腹中有物如石，痛如刺，昼夜啼呼，不治之，百日死”，《证治要诀》云“脾积在胃脘，大如覆杯，痞塞不通，背痛心痛”等关于肝癌和胃癌引起的癌痛的描述。中医学认为癌痛不外乎虚实之分，实证主要表现为“不通则痛”，虚证主要表现为“不荣则痛”，在治疗上往往采用活血化瘀、行气散结、益气活血、温经止痛的治法，具有良好的效果。清代吴尚先在《理瀹骈文》记载“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所不同者法耳，医理药性无二”，可见中药外敷是在中医整体理论和辨证思想指导下的治疗措施；其能够通过局部刺激、经络传导、透皮吸收等机制发挥作用，相对于常见的口服汤药来说作用更加直接，药力持久，不刺激肠胃，患者更容易接受［27］。阿是穴是“以痛为腧”的穴位，是经络气血在体表聚集输注通过的联络部位，中药外敷于此能够使药力直达病所，同时巴布剂等新剂型的出现，使患者更加舒适，临床操作更加方便，易于实现。

3.2 研究结果分析

本研究纳入的文献以疼痛缓解有效率为评价中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛疗效的主要评价指标。疼痛的缓解程度通过国际通用的数值评定量表（NRS）或视觉模拟评分（VAS）测定使结果更加客观。Meta分析结果显示，中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛相比单纯应用三阶梯止痛法具有更好的疗效，这可能与中药外敷减少首过消除，作用更加直接有关。现代研究［28］也表明中药阿是穴外敷能够通过下调疼痛部位炎症介质表达，抑制脊髓后角神经元表达减轻癌痛，抑制破骨细胞和成骨细胞活性减轻骨转移疼痛，从而达到从局部直接止痛，中枢提高痛阈的目的。患者疼痛缓解，可以减少患者强迫体位的发生，使患者得到更好的休息，缓解患者的焦虑、抑郁从而使体力状况得到改善。本次Meta分析结果也显示，接受中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗的癌痛患者有更高KPS评分，体力状况更好。在不良反应方面，Meta分析结果显示中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法可以减少便秘、恶心呕吐、头晕头痛的发生，这与外敷这种给药途径很少会对胃肠产生刺激有关，同时使得阿片类等西药用量减少，减少了药物带来的不良反应。

3.3 研究的局限性

本研究在某些方面尚存在不足，首先关于生存质量评分以及不良反应方面纳入文献数量较少，纳入文献质量普遍偏低，主要表现在样本量比较小，大部分文献随机方法没有进行详细描述，没有文献描述关于分配隐藏的内容，所有文献都未采用盲法。第二，漏斗图显示存在一定的发表偏倚，这可能与阴性结果发表较少有关。再者，各临床研究中药外敷方药治法不一致，三阶梯止痛法指导下的临床用药也不尽相同，这些都会导致各研究之间的差异。

综上所述，中药阿是穴外敷联合三阶梯止痛法治疗癌痛疗效确切，操作方便，在有效性和安全性方面优于单用三阶梯止痛法，在临床推广应用还需要更多的、多中心、大样本、随机对照双盲研究来进一步证实，以期为临床提供更可靠的指导。