老年梗阻性肥厚型心肌病患者经皮室间隔化学消融术有效性和安全性分析

郑顺文 戴锦杰 施鸿毓 秦牧 陈晖 吴卫华 刘旭 何奔 仇兴标

梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy， HOCM）是以室间隔非对称性肥厚和左心室流出道梗阻为特征的一种疾病，常导致心绞痛、气急、昏厥和猝死。经皮室间隔化学消融术（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）是近年来治疗HOCM的新技术，在欧洲已被广泛使用，在青年和中年患者中已得到很好的证实［1］。《2011年美国心脏病学会基金会（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/ 美国心脏协会（American Heart Association，AHA）指南》［2］推荐PTSMA可适用于存在手术切除禁忌证或合并高龄、其他基础疾病认为手术风险高患者（Ⅱa，B）。然而关于老年患者行PTSMA手术效果和安全性的队列研究目前并不多。本研究目的是分析PTSMA在青中年（年龄＜55岁）和老年（年龄≥55岁）患者中的手术疗效和安全性以及术后生存率的差异。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

回顾性分析2001年4月至2019年1月在上海交通大学附属胸科医院接受PTSMA治疗的连续111例HOCM患者。肥厚型心肌病通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15 mm，通常不伴有左心室腔扩大，需排除负荷增加如高血压病、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚［3］。

PTSMA入选标准：经充分药物治疗效果不佳或不能耐受药物不良反应，仍有严重临床症状，胸闷、胸痛，美国纽约心脏病协会（New York Heart Association， NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级或反复黑矇、晕厥，左心室流出道静息压差≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或激发压差≥70 mmHg，室间隔厚度≥15 mm，超声心动图证实梗阻位于室间隔基底段，且冠状动脉造影显示有适合消融的间隔支。排除标准：（1）非梗阻性心肌病；（2）合并严重的二尖瓣病变；（3）室间隔心肌较薄（＜15 mm）和室间隔心肌中部梗阻者；（4）合并其他需要手术的疾患；（5）不能确定靶血管间隔支及球囊在间隔支固定不确切。按照年龄分成两组：青年组（年龄＜55岁）和老年组（年龄≥55岁）。本研究经上海市胸科医院伦理委员会批准（KS1943）。因该研究属于回顾性分析，伦理委员会认为不需要患者签署知情同意书。

1. 2 手术方法

PTSMA方法：在局部麻醉下进行，常规经右侧桡动脉入径行冠状动脉造影及左心室造影，连续记录左心室流出道压力波形初步判定压差，拟PTSMA者保留猪尾导管在左心室心尖部，另穿刺右侧股动脉保留7 F指引导管在主动脉根部行双入径同步测压。对测得静息左心室流出道压差（left ventricular outflow tract gradient， LVOTG）＜50 mmHg患者行激发试验（早搏刺激法），重新记录LVOTG，对静息LVOTG≥50 mmHg或激发后LVOTG≥70 mmHg且有满意靶血管间隔支患者施行PTSMA。所有患者均于术前在右心室放置临时起搏电极备用，术中密切进行心电、血压、呼吸和氧饱和度监测。术中选择能恰当暴露靶血管间隔支的工作体位（一般为右前斜位或头位），尽量选择粗大并支配左心室流出道心肌的间隔支进行消融。沿指引导管送入0.014 in（1 in=2.54 cm）导丝至该间隔支远端，再将直径合适的Over-The-Wire球囊（OTW球囊）（1.5～2.5 mm）送入该间隔支内，以4～6 atm（1 atm=101.325 kPa）大气压充盈气囊，若此时LVOTG 有降低趋势，可认为该血管为靶血管。否则，试封堵另一间隔支。在证实无侧支循环及无对比剂反流至左前降支后，撤出导丝，通过球囊中心腔缓慢匀速注入无水酒精，推注速度一般在 0.5～1.0 ml/min，推注过程中如发现LVOTG降低≥50%或三度房室传导阻滞则终止推注，患者胸痛不能耐受或血流动力学不稳定则暂停推注。停止注射无水酒精后5～10 min去除球囊压力并撤出球囊，再次冠状动脉造影以证实靶血管间隔支闭塞及左前降支血流正常。

即刻消融成功定义：通常认为LVOTG下降≥ 50%，或静息LVOTG＜30 mmHg，是即刻手术成功的标志。其他表现包括靶血管间隔支造影不显影或血流减慢、心脏杂音减轻、超声心动图显示的消融心肌室间隔萎缩、收缩期二尖瓣前向运动征（systolic anterior motion，SAM）减轻或消失、LVOTG降低以及临床症状改善等。

1. 3 观察指标

（1）开始时间：随访开始于患者行PTSMA后，所有入选患者从病历系统中收集基线数据包括：年龄，性别，NYHA心功能分级，是否合并心房颤动、高血压病、冠心病、糖尿病等心血管危险因素，左心房内径，最大室间隔厚度，最大左心室后壁厚度，左心室收缩末期内径，左心室舒张末期内径，左心室射血分数，最大左心室流出道压差（静息或激发）以及围术期不良事件等。（2）随访方式：通过电话（术后3个月，术后每1年）或门诊随访长期预后情况。评价每位患者的生命状态，临床症状，NYHA心功能分级，晕厥，室性心律失常，心房颤动，卒中，起搏器植入术，埋藏式心律转复除颤（implantable cardioverter- defibrillator，ICD）植入术，二次消融或外科心肌切除术等，对于死亡患者通过与其家属沟通了解死亡原因。（3）研究终点及定义：研究主要终点是全因死亡，次要终点为肥厚型心肌病相关死亡，包括心原性猝死、缺血性卒中致死以及心力衰竭致死。

1. 4 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计量资料采用均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney检验。计数资料以例（百分数）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。应用Kaplan-Meier法计算生存率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者一般基线资料比较

共111例患者中位年龄为56.0（15.0，82.0）岁，女性42例（37.8%）。青年组中位年龄43.5（15.0，54.0）岁，老年组中位年龄为63.0（55.0，82.0）岁，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。老年组患者合并高血压病［51.7%比11.8%，P＜0.001］、冠心病［15.0%比2.0%，P=0.040］、左心室舒张末期内径［46（32，54）mm比43（30，55）mm，P=0.034］和左心室收缩末期内径［28.0（19.0，35.0）mm比26.5（10.0，36.0）mm，P=0.011］均显著高于青年组患者，差异均有统计学意义。但青年组患者室间隔厚度高于老年组患者［20.0（13.0，28.0）mm比18.5（13.0，28.0）mm，P=0.022］，差异有统计学意义（表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2. 2 两组患者PTSMA 围术期不良事件

PTSMA术即刻总体成功率为68.5%，青年组患者、老年组患者分别为66.7% 、70.0%，差异无统计学意义（P=0.838）。第一间隔支和第二间隔支为优选靶血管，总体消融平均酒精量为2.0（1.0，5.0）ml，两组患者比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。室内传导阻滞、房室传导阻滞、室性心律失常、迷走反射或其他原因导致低血压为手术常见并发症。1例患者（66岁）术后因反复心房颤动发作最终导致心原性休克抢救无效死亡，1例患者（34岁）术后心功能不全经治疗后好转。10例患者发生短暂完全性房室传导阻滞；2例患者（均≥55岁）因持续高度房室传导阻滞需植入永久起搏器，另外14例患者发生非阵发性室性心动过速，一部分为加速性室性自主心律形成导致（表2）。

表 2 两组患者PTSMA 围术期不良事件比较

2. 3 两组患者长期随访结果

111例患者中1例围术期死亡，对其余110例患者进行了长期随访，随访时间为3～212（35.5±48.2）个月。随访率为86.4%（95/110），末次随访时间为2019年4月，仅有2例患者NYHA心功能分级Ⅲ级，其余较术前均明显改善。长期随访全因死亡11例，总死亡率10.0%（11/110），其中6例明确心原性猝死，3例因心房颤动、急性脑梗死致死，1例因心力衰竭致死，1例因肺部感染死亡。青年组发生3例死亡，老年组发生8例死亡。1例患者术后行二次PTSMA以及3例患者术后行心肌切除术，6例患者术后因新发心房颤动行经导管射频消融术，1例因室上性心动过速行经导管射频消融术。HOCM及各年龄亚组患者PTSMA后无全因死亡Kaplan-Meier函数曲线如图1～2。

图 1 111例梗阻性肥厚型心肌病患者接受经皮室间隔化学消融术Kaplan-Meier函数分析术后无全因死亡1年、5年和10年总生存率分别为96.9%、93.4%和81.1%

图 2 111例梗阻性肥厚型心肌病患者接受经皮室间隔化学消融术Kaplan-Meier函数分析青年组和老年组术后1年、5年、10年总生存率分别97.7%、97.7%、91.6%和96.2%、89.7%、66.4%（P=0.068）

3 讨论

HOCM是最常见的遗传性心脏病，以室间隔不对称肥厚和室内梗阻为特征。患者存在严重梗阻和明显症状且药物治疗效果不佳或不能耐受是室间隔减容治疗的适应证，包括手术切除和介入治疗［4-5］。室间隔心肌切除一直是治疗的标准方法，症状和血流动力学改善良好，死亡率为0.4%［6］。1995年PTSMA开始被应用于HOCM患者，长期随访结果证实了该方法的有效性［7-12］。2011 ACCF/AHA指南［2］推荐PTSMA可适用于存在手术切除禁忌证或合并高龄、其他疾病等高手术风险患者（Ⅱa，B）。2014欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南［3］建议手术方法的选择应该建立在二尖瓣和室间隔解剖结构系统评估基础上，如果同时伴有需要其他外科治疗（如二尖瓣修补/置换、乳头肌手术）的疾病时，推荐行室间隔心肌切除手术（Ⅰ，C），然而对于老年患者的研究报道较少。

既往研究证实PTSMA能够显著改善左心室流出道梗阻和临床症状，且与年龄无关［9，11，13］。Liebregts等［11］纳入217例HOCM患者，年龄（54±12）岁，因症状性左心室流出道梗阻行PTSMA。患者分为低龄组（≤55岁）和高龄组（＞55岁），并且按年龄1∶1匹配非HOCM患者， 结果显示PTSMA对于减轻低龄组和高龄组患者的症状同样有效，低龄组患者发生手术相关的房室传导阻滞概率更低。同时该研究也表明PTSMA后的长期死亡率和不良心律失常事件的风险较低，与年龄匹配的非HOCM患者相当。在另一项研究中，1197例接受PTSMA患者，平均年龄（58±14）岁，按年龄分为青年组（≤50岁）、中年组（51～65岁）和老年组（＞65岁），结果显示三组手术有效性相当，30 d死亡率和永久起搏器植入比例老年组高于青年组（2%比0.3%， P＜0.001；16%比8%，P＜0.001），术后平均随访（5.4±4.2）年，165例（14%）患者死亡，青年组、中年组和老年组患者的年死亡率分别为1%、2%和5%（P＜0.01）［9］。本研究中，总体消融成功率为68.5%，青年组患者、老年组患者分别为66.7% 、70.0%。在最后1次随访中，全因死亡11例，总死亡率10.0%（11/110），除外1例因肺部感染死亡，其余10例均为肥厚型心肌病相关死亡。青年组患者和老年组患者1年、5年、10年总生存率分别97.7%、97.7%、91.6%和96.2%、89.7%、66.4%，老年组患者术后累积生存率低于青年患者（P=0.068）。从本研究可以看出，老年组患者合并并发症相对较多，围术期主要不良心血管事件（包括心原性死亡、高度房室传导阻滞需植入永久起搏器、由于心室颤动或室性心动过速引起的心搏骤停复苏等）发生率较青年组高（P=0.060）。已有报道年龄作为一个影响肥厚型心肌病患者长期心血管事件的独立影响因子，同时其他文献也指出年龄是HOCM患者PTSMA术后心血管死亡的影响因子［13-14］。

通常手术过程中确定靶血管的方法有两种：（1）在可能的间隔支血管行球囊充盈试堵闭，此时如果出现压差降低，可确定其为靶血管；（2）在球囊试堵闭的过程中经中心腔注射超声对比剂，如果超声对比剂在对应于梗阻部位的心肌着色，且无其他心肌部位的着色，也可确定其为靶血管。一般认为后者成功率较前者高20%，且可减少无水酒精用量，从而减少并发症。在本研究中，由于费用及可获得性等原因未采用国际上通行的超声对比剂确定靶血管方法，而是采用经典的球囊试堵闭压差测试法；另外，在部分流出道梗阻部位偏低的患者，结合右前斜位30°时左心室造影左前降支延迟显影所对应的间隔支血管，直接选择该血管而非通常的第一或第二间隔支，也间接地减少了酒精用量，提高了消融效率［15］。本研究中患者总体消融即刻成功率68.5%，稍低于多数文献报告的即刻成功率［8-10，12］，然而因高度房室传导阻滞而置入永久起搏器的发生率为1.8%，远低于多数文献报告的10%左右［8，11，14］，可能与本研究中所用的无水酒精的总量较少有关。

2016年欧洲一项多国家注册研究，纳入1275例因HOCM行PTSMA患者，结果发现更高的酒精用量对于改善左心室流出道梗阻仅仅是稍微的提高，但却导致了围术期完全性房室传导阻滞更高的发生率［16］。虽然老年HOCM患者酒精消融的效果与青年患者相当，但手术相关的主要不良心血管事件风险可能增加，术后长期总生存率低于青年组患者。对于老年药物难治性HOCM患者治疗方式选择需综合考虑，包括患者基本生命状态（年龄、基础疾病）、二尖瓣及室间隔解剖位置、患者意愿等，并且需要在手术经验较为丰富的医学中心进行。

本研究的局限性：（1）是在单一中心进行的回顾性观察性研究，因此，未测量的混杂因素可能会影响观察到的结果；（2）本研究样本量偏小；（3）随访率不完全，有可能造成结果偏倚。另外，本研究是观察年龄等因素对PTSMA的短期及长期疗效及安全性影响，并没有将非HOCM患者接受药物治疗和HOCM患者接受心肌切除术纳入研究。

老年HOCM患者PTSMA效果与青年患者相当，但手术相关的主要不良心血管事件风险可能增加，术后长期总生存率略低于青年组患者。