A型肉毒素治疗Wilson病患者流涎症的疗效

韩永升 薛本春 王 伟 饶 娆 韩咏竹

Wilson病(Wilson’s disease, WD)是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，临床症状在神经系统表现为言语不清、流涎、手抖、行走不稳、动作笨拙等[1]。WD患者的流涎症属于继发性流涎，患者口面部肌肉肌张力障碍等是其流涎的重要原因[2]。目前，治疗流涎症的方法主要有口服药物(如盐酸苯海索)、手术及放射治疗等，但效果欠佳[3]。流涎症是A型肉毒素新适应证，在帕金森病流涎症中已有较多报道，但国内外文献鲜有A型肉毒素治疗WD患者流涎症的报道。本研究取腮腺及下颌下腺注射A型肉毒素治疗继发于WD患者的流涎症，与盐酸苯海索治疗比较，同时观察两组患者用药期间的不良反应，旨在观察A型肉毒素治疗WD流涎症的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年6月至2018年10月安徽中医药大学神经病学研究所附属医院住院的31例诊断为WD流涎症的患者，采用随机数字表法分为治疗组(A型肉毒素局部注射治疗，15例)和对照组(盐酸苯海索口服治疗，16例)。治疗组中男性9例，女性6例，平均年龄(25.20±5.36)岁；对照组中男性8例，女性8例，平均年龄(22.75±5.67)岁。纳入标准：①符合WD诊断标准[4]；②伴有流涎症(流涎程度评分≥4分和/或流涎频率评分≥3分)[5]；④患者配合治疗，并签署知情同意书。排除标准：①A型肉毒素禁忌如肌无力或A型肉毒素过敏；②合并有严重其他系统原发病。治疗组及对照组患者均对治疗及试验知情并签署相关同意书,试验经医院伦理委员会批准。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。 见表1。

表 1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患者接受二巯基丙磺钠驱铜、保肝、营养神经等常规治疗。治疗组在超声引导下接受A型肉毒素(商品名：衡力，100 U/瓶，兰州生物制品有限公司，批准文号：国药准字S10970037)注射治疗，A型肉毒素用0.9%氯化钠溶液稀释成25 U/mL，超声引导下在两侧腮腺各取2个注射点，每点注射A型肉毒毒素35 U，两侧下颌下腺各取1个注射点，每点注射15 U，治疗1次。治疗均由同一名高年资医师完成。对照组患者口服盐酸苯海索2 mg，每天3次，维持治疗4周。

1.3 评价方法及指标 两组患者治疗前和治疗后1周、4周分别采用流涎严重程度和频率量表(drooling severity and frequency scale, DSFS)[6]以及Rosenberg自尊量表[7]评分。流涎程度评分：1分，从来不流涎；2分，轻微(唇有点湿)；3分，稍微严重(唇和颊湿润)；4分，严重(衣服湿润但挤不出水)；5分，很多(能让衣服、手、托盘等湿润)。流涎频率评分：不流涎1分，有时流涎2分，经常流涎3分，持续流涎4分。Rosenberg自尊量表10题,每题1～4分：非常符合1分，符合2分，不符合3分，很不符合4分，总分在10～40分，分值与自尊程度呈正相关，与自卑程度呈负相关。同时进行治疗期间副作用观察，包括注射部位感染、血肿、吞咽障碍、咀嚼无力、药物过敏、排尿困难、视物模糊等。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后不同时间点流涎严重程度评分、流涎频率评分、Rosenberg自尊量表评分比较 Rosenberg自尊量表组间多重比较显示：两组患者自尊量表评分随着时间的推移逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。两组之间的Rosenberg自尊量表评分评分结果经Greenhouse-Geisser检验，治疗组的评分增高相比对照组明显，差异有统计学意义(F=55.050，P<0.001)。见表3。

表2 两组患者治疗前后不同时间点流涎严重程度和频率比较

表3 两组患者Rosenberg自尊量表评分比较分)

2.2 两组患者治疗副作用比较 治疗组均未发生注射部位感染、局部血肿、吞咽困难、咀嚼无力以及过敏等药物不良反应。对照组中有4例出现排尿困难，5例出现视物模糊等不良反应。

3 讨论

流涎症可继发于多种神经系统疾病，安徽中医药大学神经病学研究所附属医院曾统计发现66.7%的WD患者存在流涎症，其并发症包括吸入性肺炎，皮肤浸渍和龋齿，不仅增加患者治疗费用和护理人员的负担，而且会影响患者社交，导致患者产生自卑情绪，严重影响患者心理健康[8]。因此，故本研究选用Rosenberg自尊量表与流涎严重程度和频率量表进行共同评价。

因唾液由自主神经系统调控，下颌下腺、腮腺和舌下腺分泌，副交感神经对腺体分泌起主要作用，A型肉毒素可通过抑制胆碱能副交感神经和节后交感神经兴奋或腺泡细胞和腺管短时性萎缩使腺体分泌减少[9-10]。1997年Bushara等曾首次应用A型肉毒素治疗肌萎缩侧索硬化患者流涎症[11]，后又用于帕金森病流涎症[12]，均取得较好疗效。本研究结果显示，A型肉毒素治疗后1周及4周不论在流涎严重程度还是流涎频率上均优于对照组，且A型肉毒素治疗组随着治疗时间延长，流涎频率及严重程度均好转，患者Rosenberg自尊量表评分明显提升，提示WD患者流涎症状减轻可改善患者生活质量和心理健康状况。

本研究中，A型肉毒素治疗15例患者均未出现药物治疗相关副反应，耐受性良好，患者仅在注射过程中有轻微注射疼痛，提示A型肉毒素本身在合理剂量范围内使用是安全的。对照组服用盐酸苯海索有9例患者出现不同程度的排尿困难和视物模糊症状，患者虽能忍受，但是对生活质量有一定影响。

综上所述，与口服盐酸苯海索相比，A型肉毒素注射治疗流涎的方法安全、有效，可明显改善患者症状，提高生活质量，且因其疗效佳、不良反应少，故有望成为WD流涎症患者的有效治疗方法之一。但本研究选取研究对象为单中心的住院患者，随访时间短，后期还需扩大样本量证实本结论，并观察其长期临床疗效。