基于Apriori算法和“味性化味”矢量模型的含石榴子藏药方剂的用药规律及药性研究

2020-05-06切尼项毛才让吉文成当智任青措降拥四郎泽翁拥忠南卡尖参德洛

中国药房 2020年8期

切尼项毛才让吉文成当智任青措降拥四郎泽翁拥忠南卡尖参德洛

摘要目的：探討含石榴子藏药方剂的用药规律，分析其治疗“三胃火”功能失调致相关疾病的药性特点。方法：以《藏医临床札记》《卫生部药品标准·藏药》等为标准，收集《四部医典》《月王药诊》等医籍中记载的含石榴子的藏药方剂，运用中医传承辅助平台（TCMISS V2.5）统计其主治疾病、药材频次;运用Apriori算法挖掘方剂中的核心药材组合（支持度≥50%、置信度≥90%），并分析其用药规律;应用“味性化味”矢量结构模型分析含石榴子藏药方剂治疗高频疾病的药性，并对十七效进行K均值聚类分析。结果：共收集含石榴子的藏药方剂300首，涉及主治疾病104种，频次≥10次的有18种，包括不消症（76次）、木布病（46次）、浮肿（34次）等。涉及药材322味，使用频次≥50次的共21味，包括荜茇（192次）、豆蔻（164次）、红花（134次）等。共得核心药材组合56个，以石榴子-荜茇（192次）、石榴子-豆蔻（164次）、石榴子-红花（134次）为主。治疗不消症含石榴子藏药方剂（13首）的六味以辛、甘、酸为主，具糙、热、干效等药性，归为Ⅰ类;治疗木布病方剂（13首）的六味以苦、甘、辛为主，具凉、钝、重效等药性，归为Ⅱ类;治疗浮肿方剂（11首）的六味以甘、酸、辛为主，具重、钝、润效等药性，归为Ⅲ类。结论：藏药石榴子常与荜茇、豆蔻等温性药材联用，也可见于凉性方剂中，符合藏医治疗注重“三胃火”的用药规律，也体现了藏医药“温中有凉，凉中含温”的学术思想。

关键词藏药;石榴子;方剂;中医传承辅助平台;Apriori算法;用药规律;味性化味;药性

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the medication regulation of Tibetan medicine prescription of Punica granatum seeds， and to analyze the pharmaceutical property of it in the treatment of “Sanweihuo” （Me drod gusm） dysfunction induced-related diseases. METHODS： Using Clinical Notes of Tibetan Medicine， Medicine Standard of the Ministry of Public Health： Tibetan Medicine as standard， Tibetan medicine prescriptions of P. granatum seeds recorded in Sibu Yidian， Yuewang Yaozhen and other medical records were collected， and TCMISS V2.5 software was used to analyze main indication and medicine frequency statistically. The core medicine combinations of the prescriptions were analyzed with Apriori algorithm （support degree≥50%， confidence degree≥90%）， and medication regulations were analyzed. Tibetan medicine “Ro Nus Zhu rJes” vector model was used to analyze the properties of Tibetan medicine prescription of P. granatum seeds in the treatment of high frequency diseases， and K-means cluster analysis was carried out for seventeen effectiveness. RESULTS： A total of 300 Tibetan medicine prescriptions of P. granatum seeds were collected， involving 104 kinds of main indications， among which frequency of 18 kinds of indications was more than or equal to 10 times， including “non-indigestion syndrome” （Ma Zhu ba）（76 times）， “wood cloth disease” （Smug po）（46 times）， “edema” （Chu nad）（34 times）， etc. Totally 322 kinds of Tibetan medicines were involved. Among them， 21 flavors were more than or equal to 50 in frequency， including Piper longum （192 times）， Amomum kravanh （164 times） and Carthamus tinctorius （134 times）， etc. Fifty-six core combinations were obtained， mainly including P. granatum seeds-P. longum （192 times）， P. granatum seeds-A. kravanh （164 times） and P. granatum seeds-C. tinctorius （134 times）. The prescriptions （13 pieces） with six flavors as pungent， sweet and sour， and with prominent medicinal properties such as roughness， heat and dry effects could be used to treat “non-indigestion syndrome”， and then included into type Ⅰ. The prescriptions （13 pieces） with six flavors as bitter， sweet and pungent， and with prominent medicinal properties such as cooling， dull and heavy effects could be used to treat “wood cloth disease”， and then included into type Ⅱ. The prescriptions （11 pieces） with six flavors as sweet， sour and pungent， and with prominent medicinal properties such as dull， heavy and moistening effects could be used to treat “edema”， and then included into type Ⅲ. CONCLUSIONS： Tibetan medicine P. granatum seeds is often used in combination with the isothermal medicines such as P. longum， A. kravanh. P. granatum seeds are also commonly found in cool prescriptions， revealing that Tibetan medicine pays attention to “Sanweihuo” while treating diseases， which embodies the academic thought of Tibetan medicine that “there is cooling in temperature， and there is temperature in cooling”.

藏医称石榴为“赛珠”，一般以种子入药。藏药石榴子为石榴科植物石榴（Punica granatum L.）的干燥种子[1]。藏药典籍《晶珠本草》[2]记载，“石榴子味酸、甘，功效祛寒气、宣肺、为提升胃火的良药。主治隆病、培根病、胃寒酸胀、冷痛、不消症、食欲不振、呃逆”。《四部医典》[3]将石榴子称作“温药之王”，具有增生胃火、健胃消食、增进食欲之功效，主治培根寒症。可见，石榴子对藏医“三胃火”功能的调节具有重要作用。藏医认为，“三胃火”功能紊乱会导致培根偏胜，其所致精浊分离不完全是诸多藏医内科疾病（如不消症、木布病、浮肿、高血压、糖尿病、肝硬化等）的病理基础，故一切胃腑相关疾病的治疗皆以培根为主[3-4]。有研究表明，藏医“三胃火”理论与代谢综合征等疾病的发生机制具有潜在关联[5]。虽然近年来国内外学者对石榴的现代药理研究不断深入，如石榴皮具有降血脂、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、降糖、抗腹泻及抗菌等作用，石榴花多酚具有降糖调脂、改善胰岛素抵抗等功效，石榴子活性成分具有雌激素样作用以及抗衰老、抗肿瘤、降血糖及抗痢疾性腹泻等活性[6-8]，但目前尚缺乏石榴子用药规律和药性等的相关研究。鉴于此，本研究收集含有石榴子的藏药方剂，借助中医传承辅助平台（TCMISS）进行用药规律分析;同时，借助藏药药性理论及“味性化味”矢量结构模型[9]，挖掘治疗“三胃火”功能失调致相关疾病方剂的药性特征，旨在为石榴子的临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

基于《四部医典》《月王药诊》《中国医学百科全书——藏医学》《藏医成方制剂现代研究与临床应用》等医籍，以《藏医临床札记》[10]、《卫生部药品标准·藏药（第1册）》[11]等为標准，收集含石榴子的藏药方剂，并将其组方及剂量、主治疾病等信息录入Excel 2010表格，建立含石榴子藏药方剂的数据集。

1.2 数据整理与录入

将“1.1”项下所得的含石榴子藏药方剂录入TCMISS V2.5软件，选择软件“平台管理”模块中的“方剂管理”功能，在“中医疾病”一栏选择“添加方剂主治功效”（主治疾病的名称以藏医、中医理论两者皆有为主）。本文涉及的所有药材均限定为藏药材，为避免因炮制、别名、译名等因素所致的分析不明确，方剂中的药材名称均参考2015年版《中国药典》（一部）以及《卫生部药品标准·藏药（第1册）》进行规范和统一，如“巴夏嘎”“塞北紫堇”均统称为“鸭嘴花”，“荜拨”“荜勃”均统称为“荜茇”等。录入完成后，由两位研究者负责数据的审核;若在审核过程中发生分歧，则讨论解决或交由第三方协助裁定，以确保数据的准确性。

1.3 数据分析

1.3.1 方剂提取在TCMISS V2.5软件的“数据分析”模块中，选择“方剂分析”功能，在“指定中药”一栏添加“石榴子”并点击查询，提取出录入系统中的藏药方剂。

1.3.2 主治疾病统计在TCMISS V2.5软件的“统计报表”选项中，选择“基本信息统计”，汇总出含石榴子藏药方剂的主治疾病，按其出现频次由高到低排序，对其中高频出现的主治疾病进行列表分析。

1.3.3 药材频次分析在TCMISS V2.5软件的“组方分析”选项中，点击“频次统计”按钮，统计含石榴子方剂中组方药材的使用频次，对其中高频使用的药材进行列表分析。

1.3.4 用药规律分析基于关联规则Apriori算法，运用TCMISS V2.5软件的“组方规律分析”模块，选择适当的支持度和置信度（可根据实际数据量进行调整）[12-14]，对含石榴子藏药方剂的用药模式进行分析，得到其高频药材组合（即核心药材组合）;同时，使用关联规则Apriori算法以不同支持度对上述药材组合进行关联规则分析，其结果使用TCMISS V2.5软件进行可视化网络展示。

1.3.5 药性分析以针对高频主治疾病的含石榴子藏药方剂为对象，参照《藏医临床札记》《卫生部药品标准·藏药（第1册）》收录的方剂组方剂量，根据组方矢量（B）、剂量矢量（T）、配伍结构矢量（D）等3种影响方剂药性的矢量为重点，应用“味性化味”矢量结构模型[9]，分别计算治疗高频疾病的含石榴子藏药方剂的六味和十七效比值，并使用SPSS 20.0软件对上述十七效比值进行K均值聚类分析。

2 结果

2.1 主治疾病统计结果

共收集含石榴子藏药方剂300首，其主治疾病共有104种，其中出现频次较高（频次≥10次）的有18种，主要为不消症、木布病、培根病、浮肿、腹痛、胃病等，详见表1。

2.2 药材频次分析结果

300首含石榴子的藏药方剂共涉及组方药材322味，其中使用频次≥50次的有21味。石榴子多与荜茇、豆蔻、肉桂、木香、干姜等增生胃火、健胃消食、镇痛消胀、祛隆、治培根的温性药材联用，同时亦可见红花、石灰华、鸭嘴花等凉性药材，详见表2。

2.3 用药规律分析结果

2.3.1 含石榴子藏药方剂核心药材组合分析使用关联规则Apriori算法，以支持度≥50%（即该药材出现的频次至少占方剂总数的50%）[12-14]、置信度≥90%（即表示A药材出现时，B药材亦出现的概率至少为90%）[13-14]为标准，共挖掘出核心药材组合56个。按照药材组合出现频次由高到低进行排序，其中使用频次≥70次的组合有19个，详见表3;不同支持度下核心药材组合的可视化网络详见图1。由表3、图1可见，石榴子多与增生胃火、健胃消食、祛隆、治培根类药材联用，如荜茇、豆蔻、肉桂等。

2.3.2 含石榴子藏药方剂核心药材组合深度分析由表3可见，石榴子-荜茇、石榴子-豆蔻、石榴子-红花的使用频次较高，分别为192、164、134次。同“2.3.1”项下方法进一步挖掘用药规律，不同支持度下核心药材组合的可视化网络详见图2～图4。由表3、图2～图4可见，石榴子关联药材均以健胃消食、祛隆治寒为主，且每对组合在配伍不同药材时同中有异，其核心药材分别为石榴子、荜茇、豆蔻、红花等。

2.4 含石榴子藏药方剂主治疾病的用药规律举隅

从表1含石榴子藏药方剂的主治疾病中选择高频出现的疾病，由于不消症与木布病均属培根病范畴（不消症为单一型培根病，木布病为复合型培根病;且从病理病机上看，不消症、木布病、浮肿病皆与“三胃火”功能失调致培根偏盛、精浊分离不全、通道不畅或堵塞有关），故本研究以出现频次位于前3位的不消症、木布病、浮肿为例进行分析。

2.4.1 不消症《四部医典》中记载，食物可在消化道上段碎培根火、中段消化赤巴火、下段伴火隆等“三胃火”的共同作用下完成其消化、分解、吸收等复杂的代谢过程，最后糟粕被分成清浊两物，稠者变为粪便，稀者变成尿液经膀胱排出体外;其中任何一项功能发生障碍，都会引起不消症，其主要表现为食欲不振、口淡无味，胃脘壅塞、呃逆、呕吐，脘痛连胁、面部、眼睑及下肢浮肿[5]。设置支持度≥20%、置信度≥90%[12-14]，得治疗不消症的核心药材组合，其可视化网络详见图5。由图5可见，藏医治疗不消症常以五味石榴丸（石榴子、肉桂、干姜、豆蔻、荜茇）[15]为基础方，根据不同症状适当加减。

2.4.2 木布病藏医认为“培根”为白色，“血”为红色，“赤巴”为黄色，“隆”为青色，而“黄水”为紫黄，混合在一起就变成紫黑色，藏语中“紫黑色”称为“木布”，因此“木布病”是由培根、血、赤巴、隆以及黄水等病因混合在一起形成的综合性疾病[16]。该症多于春、秋两季发病，其临床症状为食欲不振、胃脘疼痛、胸背痛、乏力沉重、口淡无味、胸部灼烧感、恶心呕吐，若进食陈旧、油腻、过凉过热的食物可使症状加重;患者大便色紫、干燥，状如鹿粪，脉象洪大、关脉濡弱，尿液气味大、浓稠浑浊、有沉淀物且呈紫红色，口内有腥臭味[3-4]。藏传医药经典《蓝琉璃》[17]中记载，此症可根据患者呕吐物的不同分为3个时期，其中初期可见黏液、酸水，中期可见色黄如胆汁或茜草汁，末期可见如烟汁状黏液或呕血。藏医临床将现代医学中的消化性溃疡归属于木布病的范畴[18-19]。通过分析治疗木布病的核心药材组合可见，藏医治疗此症常将石榴子与健胃消食、清热解毒、活血化瘀类药材联用，包括荜茇、诃子、余甘子、红花、绿绒蒿、土木香、鸭嘴花等，如二十五味寒水石散、大月晶丸等方，详见图6。

2.4.3 浮肿浮肿是藏医三大水病，即奥奈、甲巴、牟曲病的主要症状之一[3，20]。藏医认为，浮肿是由于饮食起居失调，导致变色赤巴在肝脏的分解功能紊乱，食物消化分解后产生的精微物质滞留在肝脏里不能运化为精气，反而引起恶血黄水激增，被隆催动，输布于全身，最终形成了浮肿[4]。临床以面部、眼睑、下肢、腹部等浮肿，活动时气喘心悸以及食欲不振、体力衰弱、脉象沉、尿色黄等为主要特征。通过分析治疗浮肿的核心药材组合可见，藏医治疗浮肿以增生胃火、健胃消食为主，如将石榴子与荜茇、豆蔻等配伍;其次是消肿利尿，如将石榴子与螃蟹、冬葵等配伍，可见石榴莲花散、石榴日轮丸等方，详见图7。

2.5 药性分析结果

2.5.1 六味通过应用“味性化味”矢量结构模型分析治疗不消症（13首）、木布病（13首）、浮肿（11首）的含石榴子藏药方剂的六味，发现治疗不消症的方剂六味以辛、甘、酸为主，平均比值分别为32.1、19.6、18.3;治疗木布病的方剂六味以苦、甘、辛为主，平均比值分别为26.8、22.5、16.8;治疗浮肿的方剂六味以甘、酸、辛为主，平均比值分别为40.8、23.4、11.6，详见表4～表6。

2.5.2 十七效根据“味性化味”矢量结构模型中的六味与十七效的关系，分析上述37首含石榴子方剂的十七效比值，并进行K均值聚类分析。结果，方剂药性分3类，治疗不消症的方剂主要集中在第Ⅰ类，十七效中糙、热、干效等为主;治疗木布病的方剂集中在第Ⅱ类，十七效以凉、钝、重效等为主;治疗浮肿的方剂主要集中在第Ⅲ类，十七效中重、钝、润效等为主，详见表7、图8。

3 讨论

藏医认为，“三胃火”功能失调、培根偏盛会导致精浊分离不完全，进而引起的通道不畅或堵塞是诸多疾病的病理基础，而石榴子作为藏药“温药之王”，具有增生胃火、健胃消食、安置精华之功效，主治培根偏盛等疾病[2-3]，且以石榴子为主的四味石榴散、石榴健胃丸等温性方剂是藏医治疗培根偏盛型疾病的首选方剂[3，10]。由此可见，石榴子对调节“三胃火”功能失調所致的培根偏盛、精浊不分、通道不畅等藏医病机具有重要意义。

本研究通过TCMISS V2.5软件共收集含石榴子藏药方剂300首，涉及组方药材322味，使用频次排序前10位的组方药材有石榴子、荜茇、豆蔻、红花、诃子、肉桂、木香、干姜、石灰华、土木香等。其中，藏药石榴子、荜茇、豆蔻、肉桂、木香、干姜等属温性药物，具有增生胃火、健胃消食、祛隆、治培根、治肾病之功效;红花、石灰华为凉性药物，具有清肝、肺热，调节胃火偏盛之功效;诃子六味俱全，为中性药物，具有平衡三因之功效[2-3]。由此可见，石榴子通常与温性药材配伍，亦可与凉性药材合用。

本研究结果显示，石榴子的临床应用极为广泛，含石榴子藏药方剂共涵盖了104种疾病，其中出现频次≥10次的有18种，主要包括不消症、木布病、培根病、浮肿、腹痛、胃病、隆病、肾病、肺病等，多为寒性、培根型疾病。组方药材关联分析发现，石榴子-荜茇、石榴子-豆蔻、石榴子-红花等组合的出现频次相对较高，且均为藏药四味石榴散等方剂的组方药材。笔者由此推断，四味石榴散可能为含石榴子藏药方剂的核心方剂，该方具有增生胃火、镇静祛隆、活血通络等功效[3，10]。

从药性分析结果来看，治疗不消症的含石榴子藏药方剂以辛、甘、酸偏盛，具有糙、热、干效等药性;其中，辛、酸两味均属温性，皆有增生胃火、健胃消食之功，可通过其糙、热、干等药性分别对治培根的柔粘、凉和赤巴的湿泻等特性，从而克制培根偏盛，达到治疗不消症的目的[3]。治疗木布病的含石榴子藏药方剂以苦、甘、辛偏盛，具有凉、钝、重效等药性;其中，苦、甘两味均属凉性，皆可清热且甘味尚有养身之效[21]，可通过凉、钝、重等药性分别对治赤巴的热、锐、隆等疾病特性，从而降低热、锐等赤巴特性引起的溃疡、热症、疮口等症，最终达到治疗木布病的目的[3]。治疗浮肿的含石榴子藏药方剂以甘、酸、辛偏盛，具有重、钝、润效等药性;其中，甘味属凉性，具有清热、抑隆、养身之功效，且藏医认为，甘味的重、钝效等药性具有自然下行的特点，因此甘味具有一定的泻下之效[3];酸味属温性，具有增生胃火，健胃消食之功效，可通过重、钝、润效等药性来对治隆的轻、硬性和赤巴的锐性，从而发挥泻下浮肿的作用[3]。K均值聚类分析结果与上述结果基本一致。可见，藏医用药规律与药性具有很强的一致性，揭示了藏药“味性化味”药性理论对藏医临床用药的指导意义。

综上所述，藏药石榴子常与温性药物配伍，其核心方剂为四味石榴散;除温性方剂外，石榴子也能在凉性方剂中出现，这体现了藏医独特的用药治病原则，即以调节“三胃火”为关键，通过增生胃火、健胃消食、疏通管道，从而起到“治根治本”的作用;同时，也体现了藏医药“温中有凉，凉中有温”的学术思想，其用药规律遵循藏医“味性化味”药性理论，即药物的十七效对治疾病的二十种特性。由此可见，将含石榴子藏药方剂古方今用或对其进行二次开发，对传承藏医精华及改善现代代谢综合征等诸多复杂疾病频发的现状具有积极意义。然而，本研究未能运用网络药理学、分子对接技术及基础研究深入探索藏药石榴子增生胃火、健胃消食的分子作用机制，后续将在藏医理论的指导下，对“石榴子-三胃火”进行深入探讨。

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