儿童获得性重型再生障碍性贫血予不同剂量丙种球蛋白辅助免疫抑制治疗的疗效评价

王立峰

【摘要】 目的：對比分析不同剂量丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）静脉辅助免疫抑制治疗儿童获得性重型再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）的临床疗效。方法：回顾性分析2013年1月-2018年3月收治的获得性重型AA 72例患儿临床资料，接受IVIG辅助免疫抑制治疗时按给予不同剂量IVIG进行分组，其中35例患儿接受200～400 mg/（kg·d）的低剂量IVIG治疗作为Ⅰ组，另37例患儿接受1 g/（kg·d）的高剂量IVIG治疗作为Ⅱ组，随访时间截至2019年3月31日，对两组的临床疗效、并发症发生率等进行统计比较。结果：Ⅰ、Ⅱ组的总有效率、总生存率比较，差异均无统计学意义[62.9%（22/35） vs 70.3%（26/37），字2=0.421，P>0.05]、[77.1%（27/35） vs 83.8%（31/37），字2=0.643，P>0.05]。免疫抑制治疗3个月时Ⅱ组的有效率要高于Ⅰ组[48.6%（18/37） vs 20.0%（7/35）]（字2=5.873，P=0.027）;无效患儿首剂IVIG距离首剂ATG间隔时间（3.6±1.1）d，而有效患儿间隔时间为（8.3±0.9）d，两者比较差异有统计学意义（t=9.817，P=0.008）。免疫抑制治疗6个月内Ⅰ、Ⅱ组的感染总发生率、感染相关病死率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但Ⅱ组严重感染发生率较Ⅰ组明显降低[5.4%（2/37） vs 31.4%（11/35）]，差异有统计学意义（字2=9.375，P=0.007）。结论：获得性重型AA患儿以高剂量IVIG辅助免疫抑制治疗与低剂量比较能增加早期的治疗有效率，降低严重感染发生率，但对总有效率、总生存率、总感染率以及感染相关病死率未见明显影响。

【关键词】 再生障碍性贫血 免疫抑制治疗 丙种球蛋白 儿童

[Abstract] Objective： To analyze the efficacy of different doses of intravenous immunoglobulin （IVIG） in the treatment of acquired severe aplastic anemia （AA） in children. Method： The clinical data of hospitalized 72 cases children with acquired severe AA who received adjuvant immunosuppressive therapy of IVIG from January 2013 to March 2018 were retrospectively analyzed. According to different doses of treatment， the children were divided into low dose group [groupⅠ， 35 cases， 200-400 mg/（kg·d）]， high dose group [group Ⅱ， 37 cases， 1 g/（kg·d）]. Follow up deadline was March 31， 2019. The clinical efficacy of the two groups was statistically analyzed. Result： The total effective rate and total survival rate in groupⅠ and Ⅱwere not statistically significant  [62.9%（22/35） vs 70.3%（26/37）， 字2=0.421， P>0.05] [77.1%（27/35） vs 83.8%（31/37）， 字2=0.643， P>0.05]. The effective rate of anti thymocyte globulin （ATG） treatment in group Ⅱ was higher after 3 months than that of group Ⅰ[48.6%（18/37） vs 20.0%（7/35）] （字2=5.873， P=0.027）. The interval time between the first dose of IVIG and the first dose of ATG in ineffective children was （3.6±1.1）d， while that in effective children was （8.3±0.9） d，there was significant difference between the two groups （t=9.817， P=0.008）. The total incidence of infection， infection related fatality rate in group Ⅰ and Ⅱ after the use of ATG for 6 months were not significant （P>0.05）， but the incidence of serious infection [5.4%（2/37） vs 31.4%（11/35）] in group Ⅱ was significantly lower than that of group A （字2=9.375， P=0.007）. Conclusion： High dose of IVIG therapy can increase the early response rate in children with acquired severe AA， but it does not increase the long-term effectiveness， cure rate. In addition， it can reduce the severe infection rate， but cannot reduce the total infection rate and infection related mortality rate.[Key words] Aplastic anemia Immunosuppressive therapy Gamma globulin ChilFirst-authorsaddress： The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是儿童时期较严重一类血液疾病，其免疫介导致病理论在国际上已得到统一，同时以此理论为基础治疗AA时，联合应用免疫球蛋白（ATG）、环孢素A（cyclosporine A，CSA）的免疫抑制方案已取得明显疗效[1]。静脉应用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）有着明显的免疫调节机制，临床上常把高剂量IVIG作为免疫抑制剂用于AA的治疗方案中[2]。近年来针对有关IVIG对AA治疗效果各学者有些争议，有研究证实重型AA接受高剂量IVIG治疗的疗效并没有显著提高[3]。本研究擬评价不同剂量IVIG对儿童获得性重型AA辅助免疫治疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2018年3月本院收治的获得性重型AA 72例患儿，男41例，女31例;年龄4～11岁，平均（7.6±2.1）岁。主要临床表现：外周血细胞明显减少、骨髓涂片及活检均提示造血功能下降;其中满足中性粒细胞计数<0.5×109/L、血小板计数<20×109/L、网织红细胞计数<20×109/L中任两项判定为重型AA;如中性粒细胞<0.2×109/L则判定为极重型AA。纳入标准：（1）年龄3～12岁;（2）临床资料完整，诊断均符合文献[4]中获得性重型AA相关标准;（3）无其他系统基础疾病;（4）获定期随访且随访时间≥12个月。排除标准：（1）先天性AA;（2）ATG、CSA的用量及用法与本研究不符;（3）免疫抑制治疗中无法耐受不良反应或疾病恶化停止治疗;（4）随访资料不完整或失访。本研究经本院伦理委员会批准且患儿家属均签署知情同意书。依据治疗方案中使用IVIG不同的剂量进行分组，其中35例给予200～400 mg/（kg·d）的低剂量IVIG治疗作为Ⅰ组，另37例给予1 g/（kg·d）的高剂量IVIG治疗作为Ⅱ组。

1.2 方法 免疫抑制治疗方案采用ATG（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S14023426，规格5 mg/瓶）、甲泼尼松龙（天津天药药业股份有限公司，国药准字S20020224，规格0.125 g/瓶）联合CSA（德国诺华制药有限公司，国药准字H20090496，规格25 mg/粒）。首次ATG治疗前先做静脉过敏试验，以ATG 2.5 mg溶于100 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉缓慢滴注1 h，如没有明显的不良反应再开始ATG治疗，再以3.75 mg/（kg·d）ATG缓慢静脉滴注8 h，连用5 d;联合甲泼尼松龙30 mg/（m2·d），连用14 d后逐渐减量至30 d后停药;同时口服CSA，起始剂量5 mg/（kg·d），并维持其血药浓度100～200 μg/L，当外周血检测各指标达到正常高值再维持应用CSA 12个月，之后每3个月以10%起始剂量减量1次。在上述治疗方案基础上，Ⅰ组给予200～400 mg/（kg·d）IVIG（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004，规格2.5 g/瓶），连用5 d，1次/4周，共治疗6 次;Ⅱ组则给予1 g/（kg·d）IVIG（同上），连用2 d，1次/4周，共治疗6次。

1.3 随访及疗效判定 治疗后6个月内每周至少2次行外周血常规检测，12个月内每3个月住院1次进行严格随访，1年后每6个月以门诊及电话等方式随访，随访时间截至2019年3月31日，随访12～73个月，平均（41.3±11.9）个月。随访内容主要包括症状及体征、外周血常规、血压、CSA浓度、感染以及生存情况。严格按照文献[5]推荐的标准，疗效分为完全缓解（临床症状、血象及骨髓象均正常）、部分缓解（临床症状、血象及骨髓象3项中有1-2项未达正常）、无效（临床症状、血象及骨髓象3项均未达正常），其中完全缓解、部分缓解为总有效。判定疗效至少3个月内患儿无细胞因子治疗及成分输血。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对数据进行统计处理，正态分布计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用率（%）表示，组间比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组临床疗效比较 两组间的疗效分布、总有效率、生存率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。Ⅱ组治疗后3个月时总有效率较Ⅰ组明显升高，差异有统计学意义（P=0.027），而两组免疫抑制治疗后6、12个月有效率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组IVIG首剂时间比较 Ⅰ组首剂IVIG距离首剂ATG的间隔时间（7.2±0.6）d，Ⅱ组为（7.8±0.9）d，两组比较差异无统计学意义（t=0.363，P=0.624）。进一步比较有效与无效患儿IVIG首剂时间，无效24例患儿首剂IVIG距离首剂ATG间隔时间（3.6±1.1）d，而有效48例患儿间隔时间为（8.3±0.9）d，两者比较差异有统计学意义（t=9.817，P=0.008）。

2.4 两组感染情况比较 免疫抑制治疗6个月内Ⅰ组的感染总发生率为48.6%（17/35）、感染相关病死率为14.3%（5/35），Ⅱ组分别为35.1%（13/37）、10.8%（4/37），两组比较差异均无统计学意义（字2=0.992、0.597，P=0.109、0.310）。但Ⅱ组严重感染发生率为5.4%（2/37），感染性休克、脓毒症各1例;Ⅰ组为31.4%（11/35），感染性休克7例、脓毒症4例，Ⅱ组较Ⅰ组明显降低，两组比较差异均有统计学意义（字2=9.375，P=0.007）。

2.5 两组不良反应比较 IVIG应用过程中两组患儿均未见发热、过敏反应、心率加快、溶血反应以及容量负荷过重等情况发生。

3 讨论

IVIG包含多种广谱的IgG抗体，具有抗细菌、病毒及其他病原体作用，因IVIG能与独特型抗体可形成一个复杂免疫网络，而发挥调节免疫系统的功效。目前有多项研究结果已证实，对于入侵机体微环境与骨髓干细胞同时抑制干细胞生长的相关病原体，IVIG均对其具有清除作用，还能对抑制某些干细胞生长的淋巴细胞克隆具有杀伤力，同时能与γ干扰素等细胞因子相结合以去除其抑制干细胞生长的功能[6-8]。另外IVIG对中性粒细胞水平严重低下者以及潜在感染者均能发挥明显的免疫保护、抗感染相关作用，同时还可排除继发感染导致骨髓造血被抑制等因素的不利影响[9]。故基于上述理论基础，临床上将IVIG用于治疗AA。

目前针对AA的治疗，我国应用高剂量IVIG联合ATG的免疫抑制方案已相当普遍，而国际上针对高剂量IVIG辅助免疫抑制治疗的临床有效性仍存有争议[10-12]。加拿大在有關IVIG使用指南中就提出因缺乏有力的临床数据支持，而不推荐IVIG应用在AA治疗中[13]。国内卞竹利等[14]研究认为，400 mg/（kg·d）×5 d方案的IVIG并未显著提高重型AA的治疗总有效率。而临床上儿童重型AA常并存因中性粒细胞值下降所致严重感染情况，因此在抗生素治疗基础上联合低剂量IVIG的治疗方案较多。因此笔者为进一步探讨接受免疫抑制方案治疗获得性重型AA患儿给予高剂量IVIG能否增加临床疗效，分别以两种不同剂量进行分组比较，结果提示Ⅱ组即高剂量IVIG在对AA治疗起效时间较Ⅰ组优势明显，治疗3个月时Ⅱ组的总有效率已达48.6%，而Ⅰ组仅为20.0%，差异有统计意义（字2=5.873，P=0.027），但接下来治疗6、12个月时两组总有效率相似，已无明显统计学差异。同时Ⅱ组的总生存率虽略高于Ⅰ组（83.8% vs 77.1%），但差异并无统计学意义（P=0.487）。另外本研究结果提示，与Ⅰ组比较，Ⅱ组虽然可降低重型AA患儿的重症感染率（5.4% vs 31.4%，P=0.007），但却并没有显著降低总感染（35.1% vs 48.6%，P=0.109）以及感染相关病死率（10.8% vs 14.3%，P=0.310）。另外因IVIG的价格较昂贵，笔者认为如在临床应用时仅考虑抗感染的疗效，还应首选低剂量IVIG治疗。本研究同时比较Ⅰ、Ⅱ组首剂IVIG距离首剂ATG时间间隔，结果显示两组该间隔时间比较差异亦无统计学意义（P=0.624）;进一步比较重型AA患儿有效与无效该间隔时间差异，结果显示无效患儿该间隔时间较有效患儿明显缩短（P=0.008）;无效患儿中19例首剂IVIG应用与首剂ATG间隔时间均<7 d，笔者推测在首剂ATG治疗的7 d内给予IVIG辅助免疫治疗会对ATG产生一定的拮抗作用，临床上IVIG首剂应用需尽量在ATG使用7 d后，确切机制需再做进一步研究。

综上所述，针对获得性重型AA患儿，以高剂量IVIG辅助免疫抑制治疗与低剂量比较能增加早期的治疗有效率，但对总有效率、总生存率未见明显优势;同时高剂量IVIG可降低该类患儿严重感染发生率，但对总感染率与感染相关病死率未见明显影响。因本研究病例数有限，而且属单中心回顾性研究，仍需扩大样本量做进一步更合理的对比分析。

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（收稿日期：2019-09-18） （本文编辑：周亚杰）