孕早期PLGF、PAPP-A联合检测对子痫前期预测的意义

周庆调 郑小冬 王叶平

[摘要] 目的 探討孕早期血清胎盘生长因子（PLGF）、妊娠相关蛋白（PAPP-A）联合检测对子痫前期早期预测的意义。 方法 选取2018年2～12月在我院正规产检并分娩的1000例初产妇。于孕9～13+6周留取静脉血标本。根据随访结果，剔除有妊娠合并症或并发症，且未诊断为子痫前期的孕妇。559例孕妇纳入研究，分为正常对照组505例（无妊娠合并症及并发症）及子痫前期组54例（早发型子痫前期11例，晚发型子痫前期43例）。检测子痫前期组和正常对照组的血清PLGF及PAPP-A。比较PLGF、PAPP-A血清指标在两组间的差异。应用受试者工作曲线（ROC曲线）分析PLGF、PAPP-A单独及联合预测子痫前期的价值。 结果 子痫前期组血清中PLGF、PAPP-A水平显著低于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。早发型子痫前期孕妇血清中PLGF、PAPP-A水平显著低于晚发型子痫前期孕妇，差异有统计学意义（P<0.05）。PLGF预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.542，PAPP-A预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.642，两者联合预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.856，最佳约登指数为0.563，灵敏度和特异度分别为90.2%及66.2%。 结论 孕早期血清PLGF、PAPP-A对子痫前期的发生有一定的预测价值，联合预测价值优于单项预测。

[关键词] 子痫前期;孕早期;PLGF;PAPP-A

[Abstract] Objective To explore the predictive significance of combined detection of serum placental growth factor（PLGF） and pregnancy-associated plasma A（PAPP-A） for preeclampsia in early pregnancy. Methods 1000 primiparas who were routinely examined and delivered in our hospital from February to December 2018 were selected. Venous blood samples were taken at 9-13+6 weeks of gestation. According to the follow-up results， 559 pregnant women were included in the study， excluding who had no pregnancy comorbidity or complications and not diagnosed with pre-eclampsia. 559 pregnant women were divided into normal control group with 505 cases（no pregnancy comorbidity and complications） and pre-eclampsia group（11 cases of early onset preeclampsia， 43 cases of late onset preeclampsia）. Serum PLGF and PAPP-A were detected in the pre-eclampsia group and the normal control group. The PLGF and PAPP-A serum indexes were compared among the three groups. The receiver operating curve（ROC curve） was used to analyze the value of PLGF， PAPP-A alone and in combination to predict pre-eclampsia. Results The levels of serum PLGF and PAPP-A in the pre-eclampsia group were significantly lower than those in the normal control group（P<0.05）. The levels of PLGF and PAPP-A in serum of early preeclampsia group were significantly lower than those in late-onset preeclampsia group（P<0.05）. The area under the ROC curve of pre-eclampsia predicted by PLGF was 0.542 and the area under the ROC curve of pre-eclampsia predicted by PAPP-A was 0.642. The area under the ROC curve of preeclampsia predicted by the combination of the two was 0.856， and the optimal Yoden index was 0.563， and the sensitivity and specificity were 90.2% and 66.2%， respectively. Conclusion Serum PLGF and PAPP-A in early pregnancy have certain predictive value for the occurrence of preeclampsia， and the value of combined prediction is better than that of single prediction.

[Key words] Preeclampsia; Early pregnancy; PLGF; PAPP-A

子痫前期[1]是一种妊娠期特发性疾病，主要表现为妊娠20周后出现的高血压、蛋白尿，是导致孕产妇及围产儿患病率及病死率升高的主要原因之一。妊娠相关蛋白（Pregnancy-associated plasma A，PAPP-A）是由滋养细胞产生的一种高糖化蛋白，在胎盘形成中具有重要作用。胎盘生长因子（Placental growth factor，PLGF）亦为滋养细胞合成的蛋白，其对滋养层细胞和内皮细胞功能有独特的调节作用。PAPP-A和PLGF是目前研究子痫前期最为广泛的两个血清学指标。本研究旨在分析孕早期PLGF和PAPP-A联合检测对子痫前期的早期预测价值，探讨其在降低子痫前期的发病率和通过早期干预降低并发症发生中的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2～12月在我院正规产检并分娩的1000例初产妇。根据随访结果，剔除有妊娠合并症或并发症且无子痫前期的孕妇，559例纳入研究，分正常对照组505例及子痫前期组54例（早发型子痫前期11例，晚发型子痫前期43例），两组孕妇年龄、孕产次、身高、体重指数比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过，所有孕妇均已签订知情同意书。诊断标准：按我国2012版妊娠期高血压疾病诊治指南，子痫前期诊断标准：在妊娠20周及以后新出现的高血压和蛋白尿的综合征或无蛋白尿，但存在多系统功能障碍的疾病，如血小板计数减少、肝肾功能不全、肺水肿和脑血管意外等。妊娠34周发病的子痫前期为早发型子痫前期，34周之后发病的为晚发型子痫前期[2]。纳入标准：①单胎初产妇;②无子痫前期高危因素者。排除标准：辅助生育者;胎儿染色体异常或有重大结构异常者;慢性高血压者;多胎妊娠者;孕妇有慢性疾病（如肾脏和心脏疾病、自身免疫性疾病、糖尿病）者。

1.2 方法

收集孕妇一般资料，包括年龄、身高、孕前体重及体重指数，于妊娠9～13+6周留取血清标本。最后对纳入研究的559例孕妇检测血清PLGF、PAPP-A值。PLGF及PAPP-A均用perkin elmer 1235检测仪检测，方法采用时间分辨荧光法检测。

1.3 统计学方法

采用SPSSl8.0统计学软件进行分析，计量资料符合正态分布，采用（x±s）表示，组间独立样本比较采用t检验;非正态分布采用中位数表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料比较采用χ2检验;用相对危险度、敏感度及特异度检验预测子痫前期价值。再应用受试者工作特征（ROC）曲线及约登指数评判各血清指标的预测价值，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子痫前期发生率

1000例孕妇发生子痫前期54例，子痫前期发生率为5.4%，其中早发型子痫前期11例，晚发型子痫前期43例。

2.2 两组孕妇PLGF、PAPP-A水平比较

正常对照组PLGF水平为（200.3±14.9）μg/L，PAPP-A水平为（2790±345）mIU/L;子痫前期组孕妇PLGF水平为（183.2±30.3）μg/L，PAPP-A水平为（2430±360）mIU/L。子痫前期组孕早期血清中PLGF、PAPP-A水平显著低于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。早发型子痫前期孕妇PLGF水平为（143.5±12.5）μg/L，PAPP-A水平为（2161±231）mIU/L;晚发型子痫前期孕妇PLGF水平为（188.2±25.3）μg/L，PAPP-A水平为（2610±240）mIU/L。早发型子痫前期孕妇血清中PLGF、PAPP-A水平显著低于晚发型子痫前期组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 ROC曲线分析

分别用PLGF、PAPP-A预测子痫前期的发生。PLGF预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.542[95%CI（0.431，0.621）];PAPP-A预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.642[95%CI（0.565，0.719）];两者联合预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.856[95%CI（0.827， 0.881）]，联合检测时最佳约登指数为0.563，灵敏度和特异度分别为90.2%及66.2%。

3 讨论

3.1 早期预测子痫前期的重要意义

子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种，是妊娠期特发疾病，其严重威胁母婴健康。严重并发症有高血压脑病、脑血管意外、高血压危象、子痫、心衰、肺水肿、胎盘早剥、HELLP综合征、肝肾功能损害。子痫前期发病一般在中晚孕期，但导致其发病的血清学变化在妊娠早期就已发生。顾玮等[3]利用早中唐筛的结果预测子痫前期，但其特异度低。有学者表明早孕期联合筛查预测子痫前期有临床价值[4，5]。如能在孕早期时明确诊断并预测妊娠后期的子痫前期发病风险有助于正确进行妊娠期管理与干预，以降低严重并发症的发生。澳大利亚的大规模队列研究表明[6]，对孕早期的单胎妊娠孕妇使用联合筛查方案，能够有效预测子癇前期的发生，使用低剂量阿司匹林作为筛查高风险人群的干预措施，能显著减少早发型子痫前期的发生。该研究采用2%的风险界值，对筛查高风险人群于孕16周前开始口服低剂量阿司匹林（150 mg，1次/d）至34孕周作为干预措施，干预组2666例活产孕妇早发型子痫前期的发生率为0.038%（1/2666），低于观察组[0.40%（12/3013）]（P<0.01）。该研究保守推论，如果使用早孕期联合方案进行筛查并对筛查高风险孕妇采用干预措施，每筛查296例孕妇，并对29例高风险孕妇进行干预，就能减少1例早发型子痫前期的发生。

3.2 子痫前期的发病机制

子痫前期的病因仍不明，但该疾病在胎盘娩出后很快得到自愈或缓解，因此也称为“胎盘源性疾病”[7]，它是母胎、胎盘、环境、饮食、遗传等诸多因素作用的结果。目前比较公认的“两阶段学说”，第一即子宫螺旋动脉重铸障碍，滋养细胞缺血释放多种胎盘因子;第二胎盘因子进入血循环，导致全身炎症反应的激活及血管内皮细胞损伤，从而引起各种临床症状[1]。因此，目前对子痫前期的早期预测基本与血管内皮细胞损伤及滋养细胞缺血有关[8，9]。Azizieh F等[10]的研究也提示全身炎症反应及血管内皮损伤会导致一系列血清学变化，其中某些血清学水平的变化在孕早期就出现。Conde-Agudelo A等[11]研究表明早孕期低水平的PAPP-A与子痫前期的发生有关，同时Cetin I等[12]研究也提示早孕期PLGF水平与子痫前期等不良妊娠结局密切相关。本研究中的PLGF、PAPP-A在子痫前期孕妇孕早期出现变化与上述相符。

3.3 PLGF、PAPP-A与子痫前期发病的相关性

PAPP-A属于胰岛素样生长因子相关的金属酶蛋白，是由胎盘滋养细胞与蜕膜所产生的一类大分子糖蛋白，其不能通过胎盘。它在调节滋养层细胞，浸润子宫蜕膜，维持胎儿及胎盘的正常生长起重要作用。许多研究提示患有子痫前期的孕妇在妊娠早期检测血清学PAPP-A水平明显低于正常孕妇[13-15]，这与本研究相一致。同时本研究提示早发型子痫前期孕妇血清中PAPP-A顯著低于晚发型子痫前期，且差异有统计学意义，说明PAPP-A不仅可以预测子痫前期的发病，而且可以进一步提示早发型或晚发型子痫前期。如陈宏霞等[16]研究显示，在孕12～16周以PAPP-A<1300 mIU/L为诊断界值预测早发型子痫前期，敏感性为94.2%，特异性为90.8%，约登指数为0.85时，具有良好预测价值。由于本研究样本量小，关于PAPP-A诊断早发型子痫前期的界值尚需进一步研究。

胎盘生长因子是血管内皮生长因子家族成员之一。主要由合体滋养细胞层细胞合成，主要生物学功能是诱导血管内皮细胞增殖、迁移和激活，促进胎盘血管的生成，促进滋养细胞的增殖及侵袭，增加血管通透性。Nadia Alfaidy等[17-18]研究提出，PLGF在调节胎盘血管形成过程中有重要作用，同时发现在子痫前期患者孕早期血清中的PLGF水平明显降低，与本研究结果相一致。子痫前期患者PLGF降低，因此有学者[19]提出补充外源性PLGF有可能作为子痫前期的治疗途径。本研究提示PLGF预测子痫前期的ROC曲线下面积为0.542，预测意义不大，这可能于健康孕妇PLGF水平范围很广，个体差异大，使得它的单独预测价值不高。

3.4 PLGF与PAPP-A的联合预测前景

单独一个因子预测子痫前期一般不能达到临床所需，理论上多种指标的联合预测可提高筛查敏感度和特异度。陈卫中等[20]指出，一般情况下，ROC曲线下面积在0.5～0.7时预测准确性较低，在0.7～0.9时，预测准确性明显提高。本研究提示联合预测的曲线下面积为0.856，明显高于单项预测，且敏感度为90.2%，特异度为66.2%，预测效能最高。

综上所述，PLGF、PAPP-A联合检测可预测子痫前期的发病，从而可以加强疾病监测，于早期干预治疗（如补钙，小剂量阿司匹林）来预防或减轻子痫前期带来的危害。

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（收稿日期：2019-04-17）