布地奈德混悬液雾化吸入对肺炎支原体肺炎致慢性咳嗽的预防研究

杨燕珍 张宝忠 蔡梦云

[摘要] 目的 探讨布地奈德混悬液雾化吸入对肺炎支原体肺炎致慢性咳嗽的预防作用。 方法 选取2017年3月～2019年3月在我科确诊为肺炎支原体肺炎，出院前存在小气道阻塞性病变的3523例患儿作为研究对象。2289例规则布地奈德混悬液雾化吸入1个月的患儿设定为雾化组（A组），1234例未规则雾化的患儿设定为对照组（B组），对比两组慢性咳嗽发生率;并探讨A组发生慢性咳嗽的高危因素。 结果 A组慢性咳嗽患儿753例（32.9%），B组慢性咳嗽患儿652例（52.8%），两者差异存在统计学意义（P<0.05）;通过单因素及多因素Logistic回归分析，结果提示特应性体质（OR=2.00）及呼吸道病毒感染（OR=2.20）为A组发生慢性咳嗽的高危因素。 结论 布地奈德混悬液雾化吸入可降低存在小气道功能障碍的肺炎支原体肺炎患儿慢性咳嗽发生率。但若患儿存在特应性体质或混合存在呼吸道病毒感染，1个月雾化治疗后慢性咳嗽发生风险仍较高。

[关键词] 肺炎支原体肺炎;慢性咳嗽;特应性体质;呼吸道病毒

[Abstract] Objective To investigate prevention effects of budesonide inhalation suspension on mycoplasmal pneumonia induced chronic cough. Methods From March 2017 to March 2019， 3，523 children diagnosed as mycoplasmal pneumonia were admitted in our department and still had small-airway obstruction after discharge were selected as subjects. In the inhalation group（group A）， 2，289 children who received regular budesonide inhalation for 1 month were enrolled. In the control group（group B）， 1，234 cases underwent irregular treatment of budesonide inhalation were included. Incidence rates of chronic cough were compared between the two groups. High-risk factors of chronic cough in group A were discussed. Results There were 753 children（32.9%） with the presence of chronic cough in group A and 652（52.8%） in group B， with statistically significant differences between the two groups（P<0.05）. Single-factor and multifactor Logistic regression showed that family-specific constitution[odds ratio（OR）=2.00] and respiratory virus infection（OR=2.20） were two high-risk factors of chronic cough in group A. Conclusion Budesonide inhalation suspension can reduce the incidence rate of chronic cough induced by mycoplasmal pneumonia in child patients with small-airway obstruction. However， a risk for the onset of chronic cough is still high despite a 1-month regular inhalation in condition of family-specific constitution and respiratory virus infection in the patients.

肺炎支原体感染，各年龄段均可发病，全年散发，发病率逐年上升，5岁以下儿童发病率为30/1000～40/1000，18岁以下儿童住院率为5.7/10000[1]。肺炎支原体感染可通过各种发病机制对呼吸道上皮细胞造成损伤，引发呼吸道炎症持续反应及气道高反应，致慢性咳嗽发生。糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用专家共识[2]中被提到，糖皮质激素吸入疗法可以促进纤毛上皮细胞功能的恢复、减轻气道炎症及肺炎支原体病原体的清除。本研究基于此基础，研究恢复期布地奈德混悬液雾化治疗是否可减少肺炎支原体肺炎所致的慢性咳嗽发生率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月～2019年3月在我科确诊为肺炎支原体肺炎的患儿共4680例作为研究对象。出院前肺功能检测提示存在小气道阻塞性病变的患儿共3747例，出院时予以交代继续雾化1个月，并电话或儿科门诊随访，雾化1个月期间进行1周1次的随访，之后继续随访2个月，其中224例患儿失访，剩余3523例患儿，规则按医嘱雾化者共2289例，设置为雾化组（A组），而雾化1周左右因各种原因停止雾化者或不规则雾化治疗者共1234例，设置为对照组（B组）。A组中，男1450例，女839例，平均入院年龄4岁10个月（3个月～11岁）。B组中，男806例，女428例，平均入院年龄5岁（<2个月～12岁）。纳入标准：①符合“儿童肺炎支原体肺炎診治专家共识（2015年版）”中关于肺炎支原体肺炎的诊断标准[3];②慢性咳嗽诊断标准参照《中国儿童慢性咳嗽诊断与指南（2013年修订）》[4];③患儿家属知情同意。排除标准：同时合并其他基础疾病，如营养不良、免疫功能缺陷、先天性心脏病、先天性支气管发育异常等，相关诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[5]。两组性别及年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

入选患儿治疗方案严格参照“儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识（2015年版）”及其他相关资料，采用统一培训，统一标准，由具有临床经验的研究者进行采集。

1.2.1 特应性体质资料  采集相关过敏史：湿疹史、药物或食物过敏史、过敏性鼻炎病史、父母相关过敏史，统一完善血清特异性过敏源IgE测定及血清总IgE测定，过敏史存在阳性或血清总IgE或血清特异性过敏原IgE存在阳性，考虑特应性体质阳性。

1.2.2 出院前完善肺功能检查  肺功能仪为德国JAEGER公司生产的MasterScreen Paed 肺功能仪，由统一培训的肺功能师进行操作。①≤4岁患儿选择潮气肺功能测定：清除受试者鼻咽分泌物，在安静睡眠状态下连续做5次测试，每次记录20次潮气呼吸，取其平均值。主要观察指标包括：达峰时间比（TPTEF/TE）、达峰容积比（VPEF/VE）。根据潮气分析结果评估小气道阻塞情况VPEF/VE及TPTEF/TE正常范围为28%～55%，<28%可考虑小气道阻塞性病变[6]。②>4岁患儿采取肺功能检查，根据实际情况测定3～5次，并取最佳值作为参数记录。主要检测参数：第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一秒用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、呼气流量峰值（PEF）、最大呼气中段流速（MMEF）、用力呼气25%、50%、75%肺活量。MMEF、FEF50%、FEF75%<65%预计值提示小气道阻塞性病变[7]。

1.2.3 收集肺炎支原体混合感染依据  痰培养、灌洗液培养、呼吸道病毒学（流感病毒A、流感病毒B、呼吸道合胞病毒、腺病毒）结果，统一记录。

1.2.4 出院前雾化指导  布地奈德混悬液0.5 mg+生理盐水3 mL，2次/d。雾化后统一指导口腔护理、颜面护理清洁。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件进行分析。计数资料用[n（%）]表示，組间比较采用χ2检验。将单因素χ2检验显示有统计学意义的因素纳入多因素Logistic逐步回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组慢性咳嗽发生率比较

A组慢性咳嗽患儿753例（32.9%），B组慢性咳嗽患儿652例（52.8%），差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 A组慢性咳嗽发生的单因素分析

A组慢性咳嗽发生的单因素分析，提示特应性体质及存在呼吸道病毒感染可增加雾化组患儿慢性咳嗽发生率（P<0.05），见表2。

2.3 A组发生慢性咳嗽的多因素Logistic回归分析

以A组是否出现慢性咳嗽为因变量，上述单因素分析提示有统计学意义的呼吸道病毒感染及特应性体质为自变量（表3），进行多因素Logistic回归分析，结果显示二者均为慢性咳嗽发生的独立危险因素，见表4。

3 讨论

肺炎支原体肺炎患儿一般预后良好，然而部分患儿急性期后出现反复刺激性咳嗽，夜间及活动时咳嗽加剧，甚至迁延发展为慢性咳嗽，严重影响患儿及其家属的生活质量。因此如何预防肺炎支原体肺炎致恢复期慢性咳嗽发生，已成为家属及儿童呼吸专家的关注焦点。

王秀萍等[8]收集60例肺炎支原体肺炎患儿与60例健康儿童对照，分析肺炎支原体肺炎患儿急性期及恢复期肺功能的变化，发现肺炎支原体肺炎患儿急性期大气道及小气道通气指标均有所降低，但恢复期提示大气道通气指标基本恢复正常，而小气道通气指标仍存在功能障碍，提示恢复期小气道功能异常持续存在，可能与反复咳嗽、气喘、迁延不愈相关。2018年《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用专家共识》最新指南提出[9]，处于MP感染后恢复期患儿，如有气道高反应或小气道病变，或肺不张未完全恢复，可以用布地奈德混悬液雾化吸入，0.5～1 mg/d，持续使用1～3个月。本研究雾化对象选取了出院前肺功能提示小气道存在阻塞性通气功能障碍患儿，行雾化治疗1个月评估慢性咳嗽发生率，有充足的理论依据，易于普及化及被患儿家属接受及理解，符合临床试验伦理依据

本研究，A组慢性咳嗽发生率为32.9%，B组慢性咳嗽发生率为52.8%，差异存在统计学意义（P<0.05），提示布地奈德混悬液雾化吸入对于预防肺炎支原体致慢性咳嗽发生是有临床意义。赵茜叶等[10]在“肺炎支原体肺炎患儿肺功能变化与慢性咳嗽相关性”研究中发现，106例肺功能异常的肺炎支原体肺炎患儿中，随访中75例发生慢性咳嗽，占约70.75%。与本研究中雾化组的32.9%相比，发生率明显升高，同样支持布地奈德混悬液雾化吸入预防慢性咳嗽发生的有效性。本研究中B组慢性咳嗽发生率52.8%同样低于赵茜叶等[10]研究结果，这可能与本研究中B组患儿虽无规则雾化，但出院1周内及之后随访中均有不规则雾化治疗相关，某种程度上同样支持雾化治疗可减少慢性咳嗽发生。吸入糖皮质激素减少肺炎支原体肺炎致慢性咳嗽发生的机制可能与吸入糖皮质激素直接作用于气道，抑制气道炎症慢性化、降低气道高反应等相关[11]。

A组慢性咳嗽发生率较B组低，但仍有32.9%发生率。为进一步明确A组患儿发生慢性咳嗽的危险因素，进行下一步单因素分析，结果提示特应性体质及呼吸道病毒感染为A组患儿发生慢性咳嗽的危险因素，进一步的多因素Logistic回归分析，支持特应性体质（OR=2.00）及呼吸道病毒感染（OR=2.20）是A组患儿发生慢性咳嗽独立危险因素。

Bao YX等[12]将95例肺炎支原体患儿分为33例肺泡灌洗液高表达肺炎支原体菌量（>106/mL）的A组及62例肺泡灌洗液低表达肺炎支原体载量（≤106/mL）的B组，结果发现A组72.7%为难治性肺炎支原体肺炎，明显高于B组的41.9%;A组与B组相比，发生更多的肺外表现、肺实变、胸腔积液及存在特应性体质。A组与B组相比，灌洗液内IL-4明显升高，而IFN-γ、IL-8及TNF-α两组差异无统计学意义，最后总结：特应性体质之所以成为难治性肺炎支原体病情严重程度的风险之一，可能与气道内肺炎支原体高表达相关。方柯南等[13]研究重症肺炎支原体肺炎患儿肺炎支原体DNA辅助水平与病情相关性发现，机械通气组较非机械通气组肺泡灌洗液肺炎支原体DNA拷贝数明显增高，灌洗液中白细胞总数及IL-18水平也更高。周小凤[14]研究肺炎支原体肺炎儿童MP-DNA拷贝数与临床表现的关系的研究中也发现：MP-DNA越高：①更易出现小气道阻塞;②发生肺实变及肺不张的患儿更多，大量炎性介质及分泌物的增加，也加重了小气道梗阻;③社区获得性呼吸窘迫综合征毒素可致细胞空泡化，促进炎症介质的表达[15，16]，引起类似哮喘气道炎症反应，增加气道阻力，而高毒素有剂量依赖性，即拷贝数越高，炎症因子释放越多，炎症反应越强，阻力越大。可见，特应性体质患儿感染肺炎支原体时，气道肺炎支原体DNA拷贝数较一般患儿高，随之病情更重，气道炎症反应更强，气道损伤更重，气道反应更强，恢复期发生慢性咳嗽几率随之增高。

He J等[17]在总结肺炎支原体发病机制中提到肺炎支原体通过呼吸道进入人体后，首先粘附于支气管细胞表面，再通过支气管粘膜渗透，释放核酸酶和过氧化氢，引起支气管上皮细胞坏死及减弱上皮细胞的纤毛运动，同时抑制人体免疫功能，引起体液及细胞免疫失调，而在此病理生理条件下，人体易被呼吸道病毒感染。毛璐易[18]在苏州地区肺炎支原体肺炎患儿混合感染研究中发现，815例肺炎支原体肺炎患儿中，199例（24.4%）混合病毒感染，较混合细菌感染比例高，主要的病毒包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、博卡病毒等。本研究中，混合病毒感染比例约22.4%，主要以流感病毒B为主（呼吸道常见的鼻病毒感染，我院无法检测），其次为呼吸道合胞病毒。国外学者指出[19，20]，呼吸道病毒（包括流感病毒、呼吸道合胞病毒等）感染时，肺部Th2辅助细胞大量表达，通过分泌细胞因子作用于气道粘膜，引发气道炎症及气道高反应发生。这与肺炎支原体肺炎的细胞免疫反应机制是一致的，二者同时感染可能存在协同作用，加重气道损伤，增强气道炎症反应。因此，推测同时存在呼吸道病毒感染的肺炎支原体肺炎患儿，控制气道炎症，改善小气道阻塞性病变或许需要更强的药物剂量或更久的时间，有待我们进一步研究。但也有学者[18]持不一样的观点，他们认为，流感病毒感染引发感染后咳嗽（慢性咳嗽病因之一），并非因为气道高反应及气道慢性炎症，而是因为流感病毒感染引起接近基底膜的上皮细胞大面脱落，引起上皮下神经末梢暴露，发生咳嗽超敏反应，而该机制糖皮质激素吸入治疗效果不好，发生慢性咳嗽几率自然随之增加。

综上所述，肺炎支原体肺炎患儿，若存在小气道阻塞性功能障碍，予布地奈德混悬液雾化吸入可减少慢性咳嗽发生率，但若患儿存在特应性体质，或同时存在呼吸道病毒感染，1个月的雾化吸入治疗，慢性咳嗽发生率仍较高。那么适当延长雾化时间或调整雾化药物，是否可以进一步减少慢性咳嗽发生率，是进一步探讨研究的方向。

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（收稿日期：2019-11-13）