姜黄素联合奥沙利铂治疗转移性结肠癌的疗效及安全性临床分析

童秀萍 吴深宝

[摘要] 目的 探讨姜黄素联合奥沙利铂治疗转移性结肠癌（Patients with metastatic colorectal cancer，mCRC）的疗效与安全性。 方法 选取2014年1月～2019年6月我院确诊为结肠癌的160例患者，将患者随机分为对照组和观察组，每组80例。两组均给予奥沙利铂治疗，观察组在此基础上加用姜黄素治疗，比较两组患者的肿瘤标志物水平、治疗有效率及不良反应。 结果 观察组治疗总有效率高于对照组，且不良反应发生率低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），两组肿瘤标志物水平均低于治疗前，且观察组更低，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 姜黄素联合奥沙利铂治疗转移性结肠癌的治疗效果好且安全性较高。

[关键词] 转移性;结肠癌;姜黄素;奥沙利铂

[中图分类号] R735.35          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）05-0107-04

Clinical analysis on curative effect and safety of curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of metastatic colon cancer

TONG Xiuping   WU Shenbao

Department of Gastroenterology， Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province， Jinha   322000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）. Methods 160 patients with colon cancer diagnosed in our hospital from January 2014 to June 2019 were selected. The patients were randomly divided into control group and observation group， with 80 cases in each group. Both groups were given oxaliplatin for treatment. The observation group was further given curcumin on this basis. The tumor marker level， effective rate and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， and the incidence rate of adverse reactions was lower than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The levels of tumor markers in the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of metastatic colon cancer has a favorable therapeutic effect and higher safety.

[Key words] Metastatic; Colon cancer; Curcumin; Oxaliplatin

結肠癌（Colorectal cancer，CRC）非常常见，是发病率仅次于肺癌和肝癌的最常见肿瘤之一，其死亡率也极高，且呈每年递增的趋势[1-2]。然而随着医疗的不断进步，临床医生对于结肠恶性肿瘤的诊疗技术已明显提高[3-6]。大多数患者在确诊为结肠癌时已有远处转移，失去了手术机会[7-8]，对于转移性结肠癌的患者来说，其治疗方法以化疗为主，化疗方案以铂类药物为主，其中代表药物为奥沙利铂，其主要通过与肿瘤细胞脱氧核糖核酸双链共价结合，相互形成链间交联，进而阻断DNA的复制和转录，以发挥抗肿瘤作用。临床中，长期大量运用奥沙利铂化疗较容易产生耐药性，且容易产生各种不良反应[9-10]。近年来，姜黄素可作为一种肿瘤耐药逆转剂，并且其能明显减少化疗患者的不良反应，成为近年来的研究热点。本研究旨在探讨姜黄素联合奥沙利铂疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2019年6月我院消化内科、肿瘤科、胃肠外科、肛肠科经病理、影像学、内镜等检查确诊为结肠癌的160例患者，按照随机原则将研究对象分为观察组及对照组，每组80例。观察组中，男45例，女35例;年龄40～78岁，平均（56.75±2.64）岁;低分化腺癌13例，中分化腺癌27例，高分化腺癌40例;根据Duke分期，C期57例，D期23例。对照组中，男56例，女24例;年龄36～74岁，平均（56.63±2.58）岁;低分化腺癌5例，中分化腺癌35例，高分化腺癌40例;根据Duke分期，C期25例，D期55例。纳入标准：（1）初诊结肠癌者。（2）需排除化疗、姜黄素治疗的其他治疗者。（3）伴有远处转移，且无法手术治疗者。排除标准：（1）非原发性结肠恶性肿瘤者。（2）非初诊者。（3）结肠癌不存在远处转移者。（4）结肠癌接受过手术治疗者。此研究经医学伦理委员会审核通过，且所有患者或患者家属均签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均给予奥沙利铂化疗：奥沙利铂（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093487）130 mg/m2，静脉滴注，每3周重复一次。观察组在此基础上加用姜黄素胶囊（河北医科大学制药厂，国药准字Z2015 0001），1粒/d，3次/d。所有患者均予以制酸、止吐、护肝、护胃等辅助治疗，化疗周期为4～6周期。

1.3 观察指标

治疗后据实验室、影像学检查和临床表现进行评价，根据RECIST 1.1肿瘤客观疗效评价标准将治疗效果主要分为以下4个方面：（1）疾病进展（Progressive disease，PD）：治疗后肿瘤肿块面积增大1/4以上或者有新病灶。（2）疾病稳定（Stable disease，SD）：患者在治疗后肿瘤肿块面积缩小在1/2以下或者肿瘤面积增大1/4之内且未出现新病灶。（3）部分缓解（Partial remission，PR）：治疗后肿块面积缩小1/2以上且未出现新病灶。（4）完全缓解（Complete remission，CR）：指治疗后肿瘤病变完全消失，临床症状表现均缓解。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。而安全性分析主要根据治疗期间是否出现肝肾功能损害、血小板减少、恶心呕吐、食欲不振、白细胞减少、脱发等不良反应，同时记录两组治疗前后血清癌胚抗原（Carcino embryonicantigen，CEA）及糖类抗原19-9（Carbohydrate atigen 19-9，CA19-9）水平进行评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS21.0统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

两组患者治疗后，经统计两组患者共38例患者处于进展期，其中观察组共6例患者，对照组有32例，观察组治疗总有效率80.0%，高于对照组的22.5%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者不良反应情况比较

两组患者经治疗后，观察组有6例不良反应，其不良反应发生率7.5%，对照组有64例不良反应，其不良反应发生率80.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后CEA、CA19-9水平情况比较

两组患者治疗前CEA、CA19-9水平比较差异无统计学意义（P>0.05），两组患者经过治疗后CEA、CA19-9的水平均相应下降，其中观察组CEA、CA19-9水平均较对照组低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

结肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，但由于结肠癌早期临床表现不明显，且转移率高，故大部分患者在确诊结肠癌后已失去手术最佳时机[11]。以往晚期结肠癌的一线治疗方案以铂类为主，代表药物为奥沙利铂，然而长期大量应用奥沙利铂对结肠癌患者会产生较大的毒副作用及耐药性，其主要机制主要可能与交叉互补基因1（ERCC1）高表达有关[12]。故目前对于结肠癌治疗方案的疗效及安全性已成为目前研究的热点问题。

姜黄素的化学结构为C21H20O6，是一种多酚类化合物，其主要从姜黄的根茎中分离提取。因其具有抗炎，抗肿瘤以及逆转肿瘤细胞耐药等作用，故现已逐渐被人们使用，它可以调节包括癌症相关的炎症、细胞增殖、肿瘤细胞信号通路、癌症细胞凋亡、癌症血管生成等所有癌症类型的标志。国内外研究证实，姜黄素既能直接作用于CDK2蛋白，且能在CDK2蛋白中对于HCT-116进行敲除，这样使得结肠癌细胞的表达潜能下降。同时姜黄素通过促进蛋白质体降解和上调CDKI（p53、p21和p2）而抑制Cyclin E，进而对于肿瘤细胞的增值有着明显的抑制作用。姜黄素与黄芪甲苷联合使用后对人体卵巢癌HO-8910原位移植瘤具有明显抑制作用。且双去甲氧基姜黄素可抑制肝脏HepG2肿瘤细胞增值，而且能诱导该细胞的凋亡。姜黄素对包括结直肠癌在内的多种肿瘤细胞具有较好的抑制作用，且可减少肿瘤细胞对于铂类化疗药物耐药性[13-16]。相关临床及实验研究表明[17-18]，姜黄素联合铂类药物治疗转移性结直肠癌能降低肿瘤细胞基因错配修复能力，能提高肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性，同时也能减少化疗药物对正常细胞的不良反应，并且不同浓度的姜黄素对于敏感细胞株HCT-116以及耐药细胞株HCT-116/L-OHP的抑制率无明显差异，说明姜黄素对耐药细胞仍具有良好的抑制作用，且具有浓度依赖性，也有研究发现[19-20]姜黄素通过降低ERCC1的表达，从而影响Bcl-2、GST-π、MRP、P-gp、Survivin等蛋白的表達，进而增加肿瘤细胞内药物浓度，在细胞增殖过程中，其还能在许多野生和突变p53的肿瘤细胞株中促进p53功能，还能通过抑制细胞周期来靶向CDK2的过度表达，从而达到抑制CDK2活性的目的。此外，它能调节多种参与例如靶向PI3K、AKT、Ras和β-catenin肿瘤信号传导的肿瘤蛋白，进而抑制肿瘤细胞的复制，延长其生长周期。姜黄素还能抑制肿瘤血管生成和转移的几个关键分子，包括VEGF、MMP、PTPN和CXCL1，进而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，减少毒副反应。

本研究结果显示，两组患者治疗后，经统计两组患者共38例患者处于进展期，其中观察组共6例患者，对照组有32例，且观察组治疗总有效率80.0%，高于对照组的22.5%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），两组患者经治疗后，观察组有6例不良反应，其不良反应发生率7.5%，对照组有64例不良反应，其不良反应发生率80.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），两组患者治疗前CEA、CA19-9水平比较差异无统计学意义（P>0.05），两组患者经过治疗后CEA、CA19-9的水平均相应下降，其中观察组CEA、CA19-9水平均较对照组低，两组差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，姜黄素联合奥沙利铂治疗转移性结肠癌疗效好且安全性高。这样既能提高患者的治疗信心，同时能改善患者的预后，提高治疗效果，明显延长患者生存时间，能提高晚期结肠癌患者的近期疗效，但其治疗结肠癌患者的远期疗效有待大样本、多中心研究的进一步探讨[21]。

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（收稿日期：2019-06-25）