中晚期原发性肝癌介入联合乌梅丸对胰岛β细胞凋亡的临床研究*

张 健 王虎明

原发性肝癌指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的肿瘤。肝癌起病隐匿，早期症状一般不明显，通常5 cm以下小肝癌70%左右无症状。症状一旦出现，说明肿瘤已经较大，其病势进展迅速，已到中晚期，往往在几个月至1年内死亡。在临床中有一部分中晚期原发性肝癌患者出现胰岛β细胞凋亡，表现为空腹血糖正常或升高，餐后2 h血糖大于11.1 mmol/L，多出现于肝病之后，糖尿病症状轻或无，多无原发性糖尿病的常见并发症，发病率男性为27%，女性为2%。其发生原因主要由于肿瘤坏死因子及肝炎病毒因子(肝癌多伴有原发性肝炎基础)释放，对胰腺造成损害，胰岛β细胞凋亡，引起绝对或相对胰岛素分泌不足引起[1]。胰岛β细胞凋亡引发的高血糖可以抑制肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤发生的可能，加剧肝细胞损害，破坏患者免疫保护作用，增加重症感染机会，损害肝功能。中晚期原发性肝癌行介入治疗是一个重要手段，能减轻肿瘤负荷，从而减少对胰岛β细胞的损害，但临床对血糖的降低疗效欠佳。我们用介入联合中药乌梅丸治疗中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡，取得了满意疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料全部病例共46例，均为我院2015—2018年住院患者,随机分为2组。治疗组23例，男16例，女7例；年龄23～71岁，平均53岁;空腹血糖正常5例,6.1～7.1 mmol/L 10例,7.1～8.1 mmol/L 7例,8.1 mmol/L以上1例,餐后2 h均血糖大于11.1 mmol/L;肝功能A级10例,B级13例。对照组23例，男14例，女9例；年龄29～73岁，平均55岁;空腹血糖正常4例,6.1～7.1 mmol/L 8例,7.1～8.1 mmol/L 9例,8.1 mmol/L以上2例,餐后2 h均血糖大于11.1 mmol/L;肝功能A级12例,B级11例。

1.2 纳入标准①均经肝脏穿刺病理证实为原发性肝癌，符合1999年11月全国肝癌学术会议修订的诊断标准及分期[2]，所选病例均为中晚期原发性肝癌。②既往无糖尿病史，确诊肝癌后，抽血化验空腹血糖大于6.1 mmol/L或正常,餐后2 h血糖大于11.1 mmol/L。③肝功能分级(child-pugh法)均为A-B级。④2组患者在治疗前在性别、年龄、肝功能等一般资料比较，差异无统计学意义,具有可比性。⑤2组研究对象均在治疗前签署了治疗知情同书。

1.3 排除标准①继发性肝癌或合并其他部位恶性肿瘤。②既往有糖尿病史者。③合并严重肝硬化、门脉高压、门静脉癌栓形成、大量腹水、凝血功能障碍、肝功能C级。④严重心肺疾病,不能耐受介入术者。⑤严重的精神、心理疾病。

1.4 治疗方法2组均采用肝动脉介入化疗药加栓塞术(TACE),治疗组加用中药乌梅丸辨证加减治疗。对照组:采用seldinger技术,在局麻下,经股动脉穿刺插管至肝总动脉造影,明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉后，选择插管至肝固有动脉或肝右、左动脉支给予灌注化疗：5%葡萄糖150 ml+奥沙利铂100 mg/m2+5-氟尿嘧啶1.0 g/m2，缓慢注入靶血管，化疗药物灌注时间不少于15～20 min，然后注入碘油5～20 ml与表柔比星10～20 mg混合的乳剂栓塞，每月治疗1次。治疗组：肝动脉介入化疗药加栓塞术(TACE)方法同对照组。介入治疗前1 d开始口服中药，方剂为乌梅丸加减，具体组成如下：乌梅30 g，细辛3 g，桂枝12 g，黄连6 g，黄柏9 g，当归12 g，干姜10 g，党参15 g，炙附子6 g，川椒6 g。如伴黄疸加茵陈30 g；伴腹水加半边莲20 g，泽泻20 g，车前草10 g；伴纳差加神曲20 g，炒麦芽20 g，鸡内金10 g；伴肝区疼痛加延胡索10 g，川楝子10 g；消化道出血加三七粉6 g，仙鹤草30 g。水煎日1剂，连服20 d。2组均在治疗2个月后复查空腹血糖及餐后2 h血糖。

1.5 观察指标在患者病情稳定，药物基础治疗不变的情况下，连续2次分别测定患者治疗前及治疗后空腹血糖及餐后2 h血糖，取2次平均值。

1.6 疗效判定标准空腹血糖及餐后2 h血糖下降至正常为显效；血糖较治疗前下降，但未达到正常值为有效；血糖无下降为无效。

2 结果

治疗组总有效率91.30%，对照组总有效率60.87%。经统计学分析，2组差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组疗效优于对照组。见表1。

表1 2组患者疗效比较 (例,%)

3 讨论

中医认为肝癌多因感受湿热邪毒，加之情绪不畅，致肝郁气滞；见肝之病，知肝传脾，病久致脾虚生痰，痰气交阻，化积成毒而致癌；病机为肝郁有热，脾虚有寒，与癌毒互结，形成寒热错杂之证。随着癌毒的扩展，致正气逐渐虚损，形成正虚邪实之象。中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡患者，一般症状有消瘦、乏力、口干口苦，厌食油腻，恶心呕吐，腹胀、腹泻，遇寒加重，发热、食欲减退、肝区疼痛及局部肿块等症状。这些都与《伤寒论》厥阴病有相似之处。《伤寒论》言：“消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔。下之，利不止。”表达的是寒热错杂，正虚邪实病理现象，病位主要在肝，还涉及到脾，与中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡病机整合。黄坤载言：“消渴病，是厥阴治病也”。郑钦安言：“消症生于厥阴风木主气，盖以厥阴下水而上火，风火相煽，故生消渴主症”。乌梅丸是治疗厥阴病主方，故用之治疗最为恰当对症。清代著名医家柯韵伯说：“仲景制乌梅丸方，寒热病用，攻补兼施，通理气血，调和三焦。”方中重用乌梅为君药，能涩肠止泻、生津止渴、柔肝补肝；黄连、黄柏清热燥湿、泻火解毒；乌梅配黄连、黄柏，苦酸以制甜；党参健脾补气、生津止渴；干姜、附子温中固阳补虚；桂枝温中通阳，陶弘景言：“桂枝利肝肺气”，利肝气即平肝疏肝之意；花椒、细辛散寒除湿止痛；当归活血养血、柔肝止痛。全方寒热病用，攻补兼施，清热不伤阳，温阳不助火，驱邪不伤正，扶正不助邪。现代药理研究乌梅含有枸橼酸，可降转氨酶,抗肿瘤，调节免疫功能，促进胆汁排泄,抗肝纤维化[3]；黄连、黄柏含小檗碱及柴胡檗，可抑制癌细胞合成，促进胆汁及胰液分泌，保肝利胆、降血糖；党参含有党参多糖，对肝癌细胞有抑制作用，可增强抗病力，能降低血糖，与胰岛素有协同作用[4]。干姜含有姜醇、莰烯，对瘤癌细胞生长有一定抑制作用，并能健胃。附子含有乌头碱可抑制瘤细胞增殖。桂枝含有桂皮油，有健胃镇痛、抑制肿瘤作用。川椒含有挥发油，可抑制肿瘤细胞增殖，并激发细胞凋亡[5]。当归具有诱导癌细胞凋亡、调节人体免疫力功效。全方药理明确，临床亦能证实其既能抗肿瘤，又能减轻胰岛β细胞的凋亡和降血糖。综上所述，介入联合乌梅丸是对中晚期原发性肝癌胰岛β细胞凋亡的综合治疗，临床效果较好。