双歧杆菌三联活菌胶囊联合四联疗法对Hp阳性慢性浅表性胃炎炎症-氧化应激水平的影响*

翟琦，陈英杰，宣佶，文卫，胡维杰

(东部战区总医院 秦淮医疗区，江苏 南京 210000)

慢性浅表性胃炎(chronic superficial gastritis，CSG)是由多因素诱发的非萎缩性胃黏膜慢性炎症性病变，病程迁延难愈，如未及时治疗可发展为慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，严重时可发生癌变[1]。我国CSG病因中，以幽门螺杆菌(Hp)感染居多，检出率为71%～94%[2]。对于Hp阳性CSG的治疗，临床多采用以质子泵抑制剂(PPI)为主的三联或四联疗法，停药后复发率较高[3]。研究表明，免疫系统功能异常、炎症反应及过氧化反应等均对CSG的发生、发展起着重要的作用[4]。微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊具有调节肠道菌群、保护肠黏膜屏障功能及激发机体免疫等作用，已有研究表明其辅助治疗胃肠疾病有助于提高临床治疗效果[5]，目前双歧杆菌对CSG患者炎症-氧化应激状态影响的研究报道较少。本研究对Hp阳性CSG患者采用标准四联疗法的同时，加用双歧杆菌三联活菌胶囊进行治疗，观察治疗后患者的血清炎症-氧化应激相关指标变化，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2017年1月-2018年10月收治的Hp阳性CSG患者152例作为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国慢性胃炎共识意见》[6]中对CSG的诊断标准，(2)13C快速尿素酶试验或14C尿素呼气试验Hp阳性，(3)年龄20～75岁、性别不限，(4)入组前1个月内未使用其他相关治疗药物，(5)精神状态、认知功能及沟通能力正常，(6)患者均自愿参与本次临床试验、并签署了知情同意书。排除GAS及伴肠上皮化生者，排除合并消化性溃疡、消化性恶性肿瘤及其他消化系统疾病者，排除合并心、肝、肺、肾等重要脏器功能不全者，排除处于妊娠期、哺乳期女性，排除重度抑郁症、焦虑症等需用药治疗者，排除对本研究用药过敏或有禁忌症者。患者采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组76例；2组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、病程及内镜下病理分级等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究获得医院伦理委员会审核且批准。

表1 2组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the clinical characteristic between the two groups

1.2 方法

对照组患者给予标准四联疗法治疗：雷贝拉唑钠肠溶胶囊口服，20 mg/次，2次/d；胶体果胶铋干混悬剂口服，0.15 g/次，4次/d；克拉霉素缓释片口服，0.5 g/次，2次/d；阿莫西林分散片口服，1 g/次，2次/d，用药10～14 d后，停用胶体果胶铋干混悬剂、克拉霉素缓释片及阿莫西林分散片，继续口服雷贝拉唑钠肠溶胶囊20 mg/次，2次/d；康复新液口服，10 mL/次，3次/d，总疗程2个月。观察组患者在对照组治疗的基础上，加用双歧杆菌三联活菌胶囊口服，3粒/次，2次/d，总疗程2个月。2组治疗期间均清淡易消化饮食，戒烟戒酒，忌咖啡和浓茶，维持良好心理状态。

1.3 观察指标

1.3.1临床治疗效果、Hp根除率及复发率 于治疗结束时，比较2组患者临床治疗效果和Hp根除情况，参照文献[6]评价治疗效果：痊愈为临床症状及体征消失、内镜检查显示胃黏膜恢复正常、无活动性炎症表现、Hp转阴，显效为临床症状及体征缓解、胃黏膜炎症明显改善、炎症范围缩小>2/3、仅存在局限性或散在性水肿充血表现、浸润深度≤1/3黏膜层、Hp14C呼气试验转阴或降级，有效为胃黏膜炎症有所好转、炎症范围缩小>1/3、但仍有明显局限性水肿或充血征象、浸润深度占黏膜层的1/3～2/3、Hp14C呼气试验降级但尚未转阴，无效为未达上述标准或病情加重；总有效=痊愈+显效+有效。参考文献[3]治疗结束4 周后复查Hp14C呼气试验转阴者定为Hp根除成功，Hp根除率=(Hp14C呼气试验转阴患者例数/总例数)×100%；随访6个月时，统计2组治疗有效患者的复发例数，计算复发率：复发率=(复发患者例数/治疗有效患者例数)×100%。

1.3.2血清炎症指标及氧化应激指 标于治疗前及治疗结束时，取2组患者清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min分离血清，检测核转录因子(NF-κB)、白细胞介素-4(IL-4)、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症指标及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH-Px)] 等氧化应激指标水平；血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测，血清SOD、MDA及GSH-Px采用放射免疫法检测。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床治疗效果及Hp根除率

治疗结束时，观察组患者的临床治疗总有效率(98.68%)显著高于对照组(88.16)，差异有统计学意义(χ2=6.851，P=0.009)，见表2；观察组患者68例Hp转阴，Hp根除率为89.47%；对照组患者53例Hp转阴，Hp根除率为69.74%。观察组Hp根除率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=9.118，P=0.003)。

表2 治疗结束时2组患者临床治疗效果比较[n(%)]Tab.2 Comparison of the clinical effects between the two groups[n(%)]

注：(1)与观察组比较，P=0.009。

2.2 血清炎症指标

治疗前，两组患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束时，2组患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α水平均较治疗前降低，IL-10水平较治疗前升高，观察组变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 氧化应激指标

治疗前，2组患者血清SOD、MDA及GSH-Px水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束时，2组患者MDA均较治疗前降低，SOD、GSH-Px均较治疗前升高，观察组变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 两组复发情况比较

随访6个月时，观察组患者复发8例，复发率为10.67%(8/75)；对照组患者复发18例，复发率为26.87%(18/67)，观察组患者的复发率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.208，P=0.013)。

表3 治疗前后2组患者血清炎症指标比较Tab.3 Comparison of serum inflammation indexes before and after treatment between the two

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05 ；(2)与观察组治疗后比较，P<0.05。

表4 治疗前后2组患者氧化应激指标比较Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators before and after treatment between the two

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与观察组治疗后比较，P<0.05。

3 讨论

CSG是由Hp感染等因素诱发的消化系统疾病，虽病情较轻，但具有持续性进展风险，及时治疗是抑制其发展为GAS甚至癌变的关键[7]。对于Hp阳性CSG，当前仍以标准三联或四联疗法为主，但其对Hp根除率并不理想，尤其随着该方案的推广及抗生素的广泛应用，该方案的耐药性及停药后复发率均呈现逐年递增趋势，1年复发率可达34.88%[8-9]。本研究中，对照组患者采用标准四联疗法和具有养阴生肌、促进创面修复的康复新液联用治疗，治疗结束时，总有效率和Hp根除率分别为88.16%、69.74%，疗效尚可，但仍有较大的提升空间。临床研究表明，Hp感染及CSG的发生与肠道菌群失调、胃肠黏膜异常免疫炎症反应、过氧化反应等有关[4,10]。因此，推测调控肠道菌群、调节机体免疫-炎症反应及氧化应激反应可能对Hp的控制及CSG的治疗具有积极意义。本研究中，观察组患者在对照组治疗的基础上采用双歧杆菌三联活菌胶囊进行治疗，其中，双歧杆菌三联活菌胶囊是一种益生菌，主要成分为肠球菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌，能够及时补充胃肠道相关益生菌，有效改善胃肠道局部免疫状态，有助于病灶修复及病情改善[11]。同时，嗜酸乳杆菌的耐酸性和抵抗力较强，进入胃肠道后能够迅速繁殖，改善局部微循环状态，缓解胃胀、反酸等症症[12]。治疗结束时的结果显示，观察组患者的临床治疗总有效率、Hp根除率均较对照组显著提高(P<0.05)，与肖世元等[13]的报道基本相符。提示双歧杆菌三联活菌胶囊联合标准四联疗法治疗Hp阳性CSG疗效显著，能够提高Hp根除率而改善临床预后。

胃黏膜结构及功能损伤实际上是由于其胃部防御功能与胃黏膜损伤因子之间的平衡紊乱，从而诱发一系列病理生理反应，而抑制胃黏膜异常免疫反应，控制或降低炎症损伤及氧化应激损伤具有重要作用[14]。现已证实，细胞因子失衡是Hp感染CSG患者非特异性炎症反应的核心，而NF-κB通路激活是启动免疫-炎症反应的关键，其可活化肥大细胞等，诱导IL-1β、TNF-α等的释放，而IL-1β、TNF-α可激活辅助性T细胞等而进一步诱导IL-4、IL-6、IL-8等炎症因子的释放，导致炎症反应扩大[15]。文献报道，在CSG患者中具有明显的炎性因子过表达，可加重胃肠道内环境紊乱而导致病情加重[16-18]；同时，抗炎因子IL-10分泌不足，其对前炎症细胞因子的抑制能力降低，进一步导致促炎-抗炎系统失衡，在Hp感染中的防御作用下降，这可能也是胃黏膜损伤及修复缓慢的重要原因之一[19]。另外，在胃黏膜损伤过程中常伴有大量的氧自由基生成，引起机体氧化应激反应，主要表现为抗氧化能力标志物SOD、GSH-Px下降及脂质过氧化代谢产物MDA升高，诱发或加重胃黏膜损伤，如此形成恶性循环而导致病情不断加重[20-22]。本研究中，两组患者治疗前血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均处于高表达状态，而IL-10及SOD、GSH-Px均处于低表达状态，证实Hp阳性CSG患者存在炎症反应及氧化应激状态。治疗后，2组患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均降低，IL-10及SOD、GSH-Px均升高，而观察组的改善幅度较对照组更为明显。证实双歧杆菌三联活菌胶囊联合标准四联疗法治疗Hp阳性CSG能够抑制促炎细胞因子表达、提高抗炎因子IL-10表达、抑制氧化应激损伤而发挥治疗作用。分析其原因可能为双歧杆菌三联活菌胶囊能够刺激活性菌的生成而激活机体免疫、防御功能，并可与Hp竞争性地与胃粘膜结合位点受体物质黏附，并可生成乳酸而抑制Hp活性，有效抑制其生长、繁殖，与Hp根除方案联用可发挥协同作用[23]。此外，双歧杆菌三联活菌胶囊对巨噬细胞和T细胞释放炎症因子也具有一定的影响，其可诱导免疫耐受而抑制炎症反应，促进胃肠道免疫功能的修复[24]。进一步研究发现，观察组患者治疗后6个月时的复发率低于对照组(P<0.05)，提示使用双歧杆菌三联活菌胶囊辅助治疗Hp阳性CGS可能有助于减少复发的风险，这与文献报道相符[25]。分析其原因，可能与联用双歧杆菌三联活菌胶囊更有利于胃黏膜修复更好有关。

综上所述，双歧杆菌三联活菌胶囊联合标准四联疗法治疗Hp阳性CSG疗效确切，能够提高近期疗效并降低复发风险，其机制可能与调节胃肠道微生态平衡、增强机体免疫力与抵抗力，抑制炎症反应及氧化应激损伤，促进胃黏膜损伤修复有关。