不同剂量乌司他丁联合奥曲肽治疗重症急性胰腺炎患者的临床效果

王宇森 ，陈艳艳，李仁杰，赖永福，黄锋庆

1 福建省莆田学院附属医院 （福建莆田 351100）；2 福建省莆田市第一医院 （福建莆田 351100）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）属于临床危重疾病，具有起病急、病情进展迅速的特点，常继发休克、感染等并发症，易出现全身炎症反应，致使多器官功能衰竭，对患者生命造成严重威胁[1]。目前，临床治疗SAP 患者多以控制炎症反应，增强人体免疫力为主。SAP常用治疗药物有奥曲肽、乌司他丁等，奥曲肽属于生长抑素类药物，可有效抑制胃酸及胰酶分泌，减轻内毒素血症，从而保护胰腺细胞；乌司他丁属于蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶，阻止溶酶体酶释放，加快氧自由基清除，调节体内炎症反应[2]。有研究表明，奥曲肽联合乌司他丁治疗SAP 患者，可改善人体免疫功能，降低炎症介质水平，但关于乌司他丁剂量的选择仍具有一定争议性[3]。本研究探讨不同剂量乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP 患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月医院急诊收治的SAP患者84例，将2017年6月至2018年6月就诊的患者设为对照组，2018年7月至2019年6月就诊的患者设为试验组，各42例。对照组男23例，女19例；年龄24～57岁，平均（40.26±6.69）岁；病程0.5～5.0 d，平均（2.67±0.48）d；暴饮暴食15例，酗酒13例，胆源性14例。试验组男24例，女18例；年龄25～57岁，平均（40.29±6.71）岁；病程0.5～5.5 d，平均（2.69±0.47）d；暴饮暴食16例，酗酒14例，胆源性12例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：均符合《急性胰腺炎诊治指南2014》[4]中疾病相关诊断标准；患者及家属均签署知情同意书。排除标准：近半年内使用过免疫抑制类药物的患者；有肝肾功能障碍的患者；对本研究用药过敏的患者；伴有糖尿病、心脏病等疾病的患者。

1.2 方法

两组均给予禁食、抗休克、补液、解痉、胃肠减压等常规治疗。

对照组给予常规剂量乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20040505）联合醋酸奥曲肽注射液（广东星昊药业有限公司，国药准字H20052375）治疗：将10万IU 乌司他丁溶入500 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每8小时1次；将0.6 mg 奥曲肽与50 ml 0.9%氯化钠注射液混匀后，使用微泵静脉泵入，25 μg/h，1次/d。

试验组给予大剂量乌司他丁注射液联合醋酸奥曲肽注射液治疗：将30万IU 乌司他丁溶入500 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每8小时1次；奥曲肽用药方法同对照组；治疗6 d 后，乌司他丁剂量减为10万IU，奥曲肽剂量不变，继续用药6 d。

两组均持续治疗12 d。

1.3 临床评价

（1）比较两组炎症介质水平：于治疗前、治疗12 d 后，抽取两组静脉血，离心取上清液，使用日本Olympus 公司提供的AU560型测定仪检测两组C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，检测方法为酶联免疫吸附试验法。（2）比较两组免疫功能指标：于治疗前、治疗12 d 后，通过上述方法检测两组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。（3）比较两组腹痛、皮肤瘙痒、胃肠道不适等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组炎症介质水平比较

治疗前，两组炎症介质水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组炎症介质水平比较（）

表1 两组炎症介质水平比较（）

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05

组别 例数 CRP（mg/L） IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）试验组 42 治疗前 60.43±12.58 90.77±21.08 90.36±22.24 60.82±14.73 治疗后 12.27±3.28a 30.18±6.72a 28.34±7.52a 18.55±4.62a对照组 42 治疗前 62.14±11.95 91.24±20.36 90.19±20.98 61.24±14.57 治疗后 16.93±4.26 41.41±9.32 36.47±7.83 27.84±6.93

2.2 两组免疫功能指标比较

治疗前，两组免疫功能指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组免疫功能指标比较（

表2 两组免疫功能指标比较（

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05

组别 例数 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+试验组 42 治疗前 1.62±0.21 28.53±6.27 27.74±3.28 1.22±0.24 治疗后 2.74±0.36a 41.69±7.62a 19.73±2.34a 2.13±0.33a对照组 42 治疗前 1.61±0.22 28.91±6.08 27.03±3.36 1.23±0.24 治疗后 2.50±0.31 38.01±7.34 22.09±2.11 1.79±0.33

2.3 两组不良反应发生情况比较

对照组出现腹痛1例，皮肤瘙痒3例，胃肠道不适1例，不良反应发生率为11.90%；试验组出现腹痛3例，皮肤瘙痒1例，胃肠道不适2例，不良反应发生率为14.29%；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.105，P=0.746）。

3 讨论

SAP 发病机制较为复杂，酗酒、暴饮暴食等均可诱发，且发病后患者体内部分胰酶会诱导肝脏等器官中单核细胞大量分泌IL-6、TNF-α 等炎症介质，损伤器官功能；同时，胰弹性蛋白酶水解细胞外基质会分泌并释放硫酸乙酰肝素，激活细胞表面Toll 样受体4，加快IL-6、TNF-α 等分泌，从而引发全身炎症反应综合征，诱发患者出现心功能紊乱、发热等症状，若不及时治疗，可威胁患者生命[5]。此外，临床认为人体免疫功能与疾病的发生、发展关系密切，发病后人体处于免疫抑制状态，免疫功能低于健康人，故抑制炎症反应及调节免疫功能对SAP 患者尤为重要。

奥曲肽属于八肽环状化合物，其功能类似天然生长抑素，但药效更为持久，可有效抑制胰酶分泌，松弛患者胆道Oddi 氏括约肌，缓解胰管承受的压力，阻止胰液反流，从而减轻胰腺损伤，改善胰腺微循环[6]。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，可有效调节人体应激反应，减少氧自由基生成，阻断中性粒细胞活化，抑制其聚集，干扰纤维蛋白的合成，达到降低IL-6等炎症介质释放的目的；同时，乌司他丁可降低水解酶活性，增强溶酶体膜稳定性，抑制胰蛋白酶、弹力蛋白酶等；此外，乌司他丁还具有免疫调节作用，可增强人体免疫功能，解除免疫抑制状态。目前，乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP 患者的临床疗效已受到临床广泛认可，且关于大量乌司他丁联合奥曲肽的研究逐渐增多。李科军等[7]研究显示，大剂量乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP 患者，可有效降低炎症反应，调节T 淋巴细胞功能。本研究结果显示，治疗后，试验组CRP、IL-6、IL-8及TNF-α 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，试验组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与上述研究结果相似，表明大剂量乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP 患者，利于改善患者免疫功能，降低炎症介质水平，且安全性高。SAP 患者处于急性发作期时，人体内炎症反应呈瀑布样，多种炎症介质分泌对T 细胞免疫进行抑制，常规剂量用药无法短时间内控制炎症反应，且人体免疫功能难以在短期内恢复，导致炎症介质水平急剧升高；而大剂量用药可在短期内抑制炎症反应，减轻对患者免疫功能的损伤，且可有效避免长时间用药诱发的不良反应。

综上所述，大剂量乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP 患者，可调节患者免疫功能，降低炎症介质水平，且安全可靠。