术中应用依达拉奉对非小细胞肺癌患者围术期氧化应激及炎性因子水平的影响

武莉芳,屈亚云,陈云飞

(1.河北北方学院附属第二医院检验科,河北 张家口 075100;2.河北北方学院附属第二医院麻醉科,河北 张家口 075100)

非小细胞肺癌(NSCLC)是呼吸系统常见恶性肿瘤，起病隐匿，早期诊断难度大，目前大多数患者在确诊时已处于晚期，错失最佳治疗时机，预后相对较差[1]。目前，临床上NSCLC的治疗以手术为主，传统开胸术治疗NSCLC的优势在于可通过手术彻底清除肿块、淋巴结，能有效降低术后肿瘤复发率；缺点是传统手术切口较大，容易损伤患者的免疫功能和肺功能，升高患者机体的炎性因子水平，增加应激反应和术后并发症，影响患者预后[2-3]。改善NSCLC患者的预后，关键在于如何抑制术后炎性因子的释放，减轻围术期的应激反应[4]。研究发现，选取合理的手术方式和术中麻醉药物的使用对改善手术效果有很大作用，与传统开胸术相比，胸腔镜切除术有创伤小、恢复快、成功率高等优点，现已成为治疗肺癌的首选手术方案。依达拉奉属于氧自由基清除剂，其对大脑、肾脏等有保护作用，可抑制过氧化、炎性反应[5-8]。我们探讨了NSCLC患者围术期外周血表面活性蛋白A(SP-A)含量变化及术中应用依达拉奉对患者氧化应激反应及炎性因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013-01—2015-11月河北北方学院附属第二医院收治的68例NSCLC患者，按随机数字表法分为对照组和观察组各34例。对照组中男20例，女14例；年龄52～68岁，平均(58.64±6.15)岁。观察组中男19例，女15例；年龄51～69岁，平均(59.12±6.34)岁。2组患者年龄、性别、病程等一般资料比较差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理学委员会同意，患者知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①符合NSCLC的诊断标准[9]，且经相关影像学及组织病理检查确诊；②年龄51～69岁之间；③预计生存期>6个月；④符合手术指征，无手术禁忌；⑤意识清楚，且愿意配合治疗。排除标准：①合并有其他类型的肺部及其他部位肿瘤；②既往有肺部手术史；③合并有严重感染、凝血障碍及内分泌系统疾病；④合并有严重的心、肝、肾功能障碍；⑤资料不全，无法判定疗效等。

1.2 治疗方法

2组患者均由同一组医生行胸腔镜下肺癌切除术及淋巴结清扫。观察组：进入手术室后，首先开通静脉通路，将依达拉奉(扬子江药业，批号：18022711，规格：10 mg·5 mL-1)30 mg溶于100 mL的生理盐水中以60 mg·h-1的速度静脉泵注30 min，之后再以7.5 mg·h-1的速度持续泵注直至手术结束。对照组：给予生理盐水，方法同观察组。麻醉诱导：3 μg·kg-1枸橼酸芬太尼、0.05 mg·kg-1咪达唑仑、0.8 mg·kg-1罗库溴铵、0.2～0.3 mg·kg-1依托咪酯静脉注射，插入双腔支气管导管连接麻醉机行机械通气。麻醉维持：给予5 mg·(kg·h)-1的异丙酚(广东嘉博制药有限公司，批号：5A191001，规格：200 mg·20 mL-1)持续输注，并吸入2%七氟醚。术中间断追加维库溴铵和舒芬太尼维持麻醉。术中常规补液，维持生命体征及血液动力学稳定。

1.3 观察指标

①氧化应激指标：采用酶联免疫吸附法测定超氧化物歧化酶(SOD)、肺表面活性蛋白A(SP-A)，肺表面活性蛋白D(SP-D)水平，采用比色法检测丙二醛(MDA)水平；②炎性因子：采用酶联免疫吸附法检测白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平；③血氧：采用动脉血气分析仪检测动脉血氧分压(PaO2)、血乳酸(Lac)水平；④认知功能及谵妄：采用简易精神状态评价量表(MMSE)评估患者术后3 d认知功能，并统计术后3 d谵妄的发生率。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 氧化应激指标比较

与术前比较，2组患者的SOD均降低、MDA、SP-A、SP-D均升高(P<0.05)；术后3 d，观察组SOD高于对照组、MDA、SP-A、SP-D低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 氧化应激指标水平比较

注：与术前比较*P<0.05。

2.2 炎性因子指标比较

与术前比较，2组患者IL-6、IL-8、TNF-α水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；术后3 d，观察组患者IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3 血氧指标水平比较

与术前比较，2组患者PaO2均升高、Lac均降低，差异有统计学意义(P<0.05);术后3 d，观察组PaO2高于对照组、Lac低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

2.4 认知功能及谵妄发生率比较

术后3 d观察组MMSE评分高于对照组(P<0.05)；与术前比较，观察组患者MMSE评分差异无统计学差异(P>0.05)。2组患者术后3 d谵妄发生率比较差异无统计学差异(P>0.05)(表4)。

表2 炎性因子水平比较

注：与术前比较*P<0.05。

表3 血氧指标水平比较

注：与术前比较*P<0.05。

表4 认知功能及谵妄发生率比较

注：与术前比较*P<0.05。

3 讨 论

近年来，NSCLC发病人数不断上升[10-11]，有研究指出[12-13]，如不及时给予有效治疗，可导致运动障碍、骨转移等，威胁患者生命。胸腔镜下肺癌切除术是目前治疗NSCLC应用最广泛的方式，但手术、机械通气、全身麻醉均可造成肺功能损害[14-15]。同时，术中麻醉易引起神经功能抑制，胸腔镜术中的单肺通气也可以损伤神经细胞，诱发认知功能障碍(POCD)，继而影响患者术后恢复[16-17]。研究发现[18-19]，依达拉奉是一种强效的小分子量抗氧化剂及羟自由基清除剂，其血脑屏障穿透率可达70%以上，静脉给药可有效清除大脑内高细胞毒性的羟自由基。

术中能够影响肺组织血气指标、氧化应激及炎症反应产生的因素很多[20-21]，依达拉奉属强效氧自由基清除剂，在减轻中性粒细胞浸润和细胞膜脂质过氧化连锁反应的同时，还可直接抑制脂质自由基的生成，因依达拉奉可通过抑制早期转录因子调控参与早期免疫反应和炎症反应各阶段因子的表达，以达到调节促炎细胞因子表达的目的。研究[22-23]表明，依达拉奉可有效减轻炎症反应，保护肺功能不受损伤。TNF-α属最早的炎症反应中的炎性介质，常被用来衡量机体炎症的严重程度[24-25]，是由单核细胞分泌的一种重要的促炎细胞因子，该因子可参与多种炎症反应的启动，还可促使其他炎性因子和细胞因子的释放，目前常作为检测炎性反应的重要指标之一[26]。IL-6属于组织损伤敏感指标，可反映组织的早期损伤，在炎症发生时处于过表达状态[27-28]。IL-8也是公认的炎性细胞因子，IL-8水平升高反映内皮细胞损伤较严重，此时会有较大的感染风险，且对白细胞有强大的趋化作用，其升高程度与肺损伤程度有一定的相关性[29-30]。相关研究表明[31-32]，依达拉奉可清除肺内氧自由基等毒性物质，减少肺内中性粒细胞浸润，降低炎性反应，减轻肺损伤。本研究结果显示，术后3 d，观察组IL-6、IL-8、TNF-α低于对照组，表明依达拉奉可有效减轻NSCLC患者的炎性反应，促进患者术后恢复。

血气分析指标是评价肺功能常选用的指标之一，可反映患者机体通气情况、酸碱平衡、氧合状况和血红蛋白含量[33-34]。本研究结果显示，术后3 d，观察组PaO2高于对照组、Lac低于对照组，与术前比较2组患者的PaO2均升高、Lac均降低，说明依达拉奉可有效改善NSCLC患者血气指标和呼吸功能，对术中患者肺功能有一定保护作用。

氧化应激反应可间接反映术后患者神经功能受损的严重程度，同时也是引发POCD的重要诱因。手术过程中的机械牵张是导致肺泡上皮和肺毛细血管内皮受损的原因之一，可引起粒细胞、血小板激活，内皮细胞释放出大量促炎因子，这些炎性因子会进一步释放氧自由基、溶酶体酶、脂质代谢产物，使炎性反应进一步放大，从而加重肺组织的损害[35-36]。MDA为氧化应激产物，可间接反映细胞受氧自由基攻击程度。SOD为机体内源性抗氧化剂，反映机体细胞及组织的抗氧化损伤效应，SOD水平升高可减轻细胞损伤[37-38]。SP-A和SP-D水平可反映上皮细胞状况和细胞通透性，SP-A是反映患者肺部损伤及血气屏障损伤的指标，可有效降低肺泡的液-气界面表面张力，防止肺泡在低肺容量时塌陷；SP-D由肺泡Ⅱ型细胞分泌，是一种肺损伤的特异性指标，SP-D水平变化与早期肺损伤程度、临床预后密切相关[39-40]。研究表明[41-42]，依达拉奉可抑制脂质过氧化反应，刺激前列腺素类物质生成，直接清除羟自由基，保护细胞膜的完整性，从而抑制细胞氧化损伤。本研究结果显示，术后3 d，观察组SOD高于对照组，MDA、SP-A、SP-D低于对照组，与术前比较，2组患者的SOD均降低，MDA、SP-A、SP-D均升高，提示依达拉奉可显著改善组织代谢，减少葡萄糖无氧酵解，减少乳酸堆积。同时，依达拉奉还可通过减少自由基的产生抑制神经炎症，增强血管修复、延缓神经元死亡，达到减少神经功能损害的作用[43]。

本研究中，术后3 d观察组MMSE评分高于对照组，表明依达拉奉可显著提高NSCLC患者的术后3 d认知功能，与相关研究[44]一致。术后谵妄是指伴有睡眠周期、思维、注意力、精神运动和记忆障碍的短暂性大脑器质性综合征[45]，研究表明[46]，术后有相当一部分患者会出现精神障碍，其中以术后谵妄最为多见，术后谵妄还会增加患者肺部感染、褥疮和静脉血栓的发病率，引发患者自残或抑郁，延长住院时间，增加患者、家属的精神负担及经济负担。研究发现[47-48]，依达拉奉可通过改善脑氧代谢从而减少术后谵妄的发生率。本研究结果显示，2组患者术后3d谵妄发生率比较差异无统计学意义，可能与本研究样本量较少有关。

综上，在NSCLC患者胸腔镜下肺癌切除术中应用依达拉奉，可有效减轻患者氧化应激反应，降低炎性因子水平。