不同右美托咪定给药方式对老年轻度认知障碍患者术后认知功能的影响

2020-05-06张莹莹王云朋杨萱刘双双张树波刘铁军

实用医学杂志 2020年6期

张莹莹王云朋杨萱刘双双张树波刘铁军

华北理工大学附属医院（河北唐山063000）

髋关节置换术是临床常见的手术类型，以高龄患者居多，术后认知功能障碍发生率也较高，故防治术后认知功能障碍是临床的关注热点之一。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是正常人发展为痴呆的中间状态，老年MCI 患者是发展为阿尔茨海默病（AD）的高危人群［1］。2017年12月，美国神经病学学会更新了MCI 指南［2］，发现超过65 岁的MCI 患者，2年内的累积痴呆发生率约为14.9%。临床上常用于评估患者认知状态的是简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）与蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）［3］。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种α2-肾上腺素受体激动剂，术中应用Dex 可降低65 岁及以上患者术后认知功能障碍发生率［4-5］。但临床应用中发现患者血流动力学、应激水平会因不同给药方式受到影响，这是否会影响患者术后认知功能，国内外对此的研究尚不明确，本研究旨在探讨对行单侧髋关节置换术合并MCI 的老年患者Dex 的最佳给药方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取于我院择期行单侧髋关节置换术的老年MCI 患者120 例，ASA 分级Ⅱ～Ⅲ，年龄65～75 岁，体质量指数＜30 kg/m2，手术时间在1.5～2.5 h，MCI 临床诊断标准［6-7］为：（1）患者及家属均述其记忆力减退；（2）MoCA得分为15～24 分；MMSE 得分＜27 分（文盲18～21 分，小学文化程度21～24 分，中学文化程度25～27 分）；（3）不符合痴呆诊断标准（CDR 量表=0.5 分）；（4）日常生活能力量表评分≤22 分；排除标准：先天精神发育迟缓或有精神病史者；有严重系统疾病者；有可引起脑功能障碍的神经系统疾病患者，如脑卒中、脑肿瘤等；长期应用镇静类或精神类药物；不愿接受试验操作者。本研究患者均签署知情同意书，且伦理委员会已批准。

1.2 麻醉方法患者入室后监测心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2）、血压（BP）、脑电双频指数（BIS），局麻后行左侧桡动脉穿刺置管测压。麻醉诱导静脉注射：咪达唑仑0.05 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼0.05 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、苯磺顺阿曲库铵0.2 mg/kg，待肌松起效后行气管内插管，确定位置后改为机械通气。维持采用七氟醚（1.0 MAC）复合丙泊酚，泵注瑞芬太尼0.3 μg/（kg·min），间断静注苯磺顺阿曲库铵，维持BIS值45～60。手术结束前10 min停用七氟醚、丙泊酚，静脉滴注舒芬15 μg。试验A 组麻醉诱导前15 min 静脉泵入总量为0.6 μg/kg的右美托咪定；试验B 组在麻醉诱导开始时泵注右美托咪定0.4 μg/（kg·h）至术前30 min；对照C组输注与A、B 组同等剂量对应毫升数的生理盐水至术前30 min。术毕停药将患者带管送至恢复室进行复苏。排除麻醉深度原因：（1）如果血压波动超过基础血压30%，升血压静脉推注去甲肾上腺素4 μg，降血压静脉推注乌拉地尔10 mg；（2）心率（HR）＜50 次/min 时，静注阿托品0.3 mg；HR ＞100次/min时，给予艾司洛尔1 mg。术后患者采用舒芬太尼静脉自控镇痛48 h。

1.3 观察项目（1）于术前1 d（T0）和术后7 d（T1）采用MMSE 和MoCA 两个量表对患者认知功能进行评估。（2）记录三组患者恢复自主呼吸时间、睁眼时间及拔管时间。（3）于T0和T1采集患者静脉血3 mL，离心取血清采用ELISA 法测定血浆载脂蛋白J（apolipoprotein J，Apo J）和α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）的浓度。（4）如手术中出现需要给血管活性药处理的情况，记录为术中不良反应，每应用一种药物记为一次。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示；三个独立样本的组间两两比较用重复测量方差分析，组内比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、ASA 等级、手术时间、剔除例数、受教育年限的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 三组患者一般情况比较（n=40）Tab.1 Comparison of the general information among the three groups of patients（n=40） ±s

注：组间比较，P ＞0.05

组别A 组B 组C 组年龄（岁）70.15±4.41 69.50±3.72 68.79±4.25性别（M/F，n）16/20 20/18 16/19 BMI（kg/cm2）25.73±2.85 27.25±3.01 25.91±3.14 ASA 分级（Ⅱ/Ⅲ，n）23/13 27/11 22/13手术时间（min）144.35±18.41 136.57±16.57 141.48±15.63剔除例数（例）4/40 2/40 5/40受教育年限（年）6.3±2.6 6.4±2.4 6.0±3.1

2.2 三组患者恢复自主呼吸时间、睁眼时间及拔管时间比较三组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 三组患者不同时刻MMSE 和MoCA 评分比较组内比较：C 组的MMSE 和MoCA 评分在T1时明显低于T0时刻（P＜0.05），A、B 组无显著差异（P＞0.05）；组间比较：A、B 组T1时的MMSE 和Mo-CA 评分高于C 组（P＜0.05）。见表3。

2.4 三组患者不同时刻血浆ApoJ 和α-syn 浓度的比较组内比较：A 组T0、T1时刻血浆Apo J 浓度无明显差异（P＞0.05），T1时刻B、C 组的血浆Apo J浓度和A、B、C 组α-syn 浓度较T0时刻升高（P＜0.05）；组间比较：三组T0时刻比较无明显差异（P＞0.05），T1时刻血浆Apo J 和α-syn 浓度为C 组＞B 组＞A 组（P＜0.05）。见表4。

表2 三组患者恢复自主呼吸时间、睁眼时间及拔管时间比较（n=40）Tab.2 Comparison of restore spontaneous breathing time，blink time and extubation time among the three groups of patients（n=40） ±s

注：组间比较，P ＞0.05

组别A 组B 组C 组恢复自主呼吸时间20.3±2.9 20.2±3.2 19.4±2.7睁眼时间25.6±1.7 26.2±2.1 24.9±1.9拔管时间27.5±2.5 28.3±3.0 25.9±2.9

表3 三组患者不同时刻MMSE 评分和MoCA 评分的比较（n=40）Tab.3 Comparison of the MMSE score and MoCA score at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

注：a 与T0 比，T1 评分较降，P ＜0.05；b 与C 组比，T1 评分较高，P ＜0.05

评分MMSE 评分MoCA 评分组别A 组B 组C 组A 组B 组C 组T0 23.9±1.1 24.1±1.0 23.8±1.1 21.5±1.1 20.7±1.2 21.2±1.1 T1 22.9±1.3b 22.6±1.2b 19.4±1.3a 21.1±1.1b 20.4±1.0b 16.2±1.2a

表4 三组患者不同时刻血浆ApoJ 和α-syn 浓度的比较（n=40）Tab.4 Comparison of the plasma ApoJ and α-syn at different time points among the three groups of patients（n=40）±s

注：a 与T0比，血浆浓度较高，P ＜0.05；b 与A 组比，血浆浓度较高，P ＜0.05；c 与B 组比，血浆浓度较高，P ＜0.05

组别A 组B 组C 组ApoJ（μg/mL）T0 112±4 114±4 113±6 T1 114±6 119±5ab 128±7abc α-syn（ng/mL）T0 78.56±7.14 78.89±7.23 79.47±7.33 T1 116.84±10.57a 125.25±10.36ab 136.77±12.21abc

2.5 三组患者不良反应的比较三组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3 讨论

MMSE 是痴呆筛查的首选量表，优点是特异性高，缺点是存在天花板效应，敏感性较差［8］。MoCA是NASREDDINE 等［10］研制的MCI 筛查工具，适用于筛查MCI［9］；对评估MCI具有较高的特异性和敏感性。故本试验选取两个量表联合评估患者认知功能。试验结果表明，应用Dex 的A、B 组，术后评分高于未应用C 组，且C 组术后评分低于术前，差异具有统计学意义（P＜0.05）。国外多项动物模型实验表明，Dex 可明显缓解老年大鼠认知功能障碍（POCD）的行为学症状，减少POCD的发生［11］。在临床应用中，MALDONADO 等［12］也发现，对40 余例接受心脏手术的老年患者应用Dex，POCD 发生的风险要显著低于未应用的40 例患者，从而证实了Dex 的脑保护作用，可能与Dex 的交感抑制和神经元保护作用相关。TAKAMATSU 等［13］的研究表明，Dex 改变认知、记忆的效应与其可以影响脑内α2受体有关，Dex 通过抑制海马神经元长时程增强过程，影响了记忆的生成。本试验结果也显示，对老年患者应用Dex 可在一定程度上减少患者术后认知功能的损伤，且对已有轻度认知功能障碍的患者仍有效果。

表5 三组患者术中不良反应比较（n=40）Tab.5 Comparison of intraoperative adverse reactions among three groups of patients（n=40） ±s，例

注：组间比较，P ＞0.05

组别A 组B 组C 组高血压5 7 8低血压5 6 4心动过速2 1 1心动过缓5 3 4

Apo J 是一种新型载脂蛋白，研究表明，多种中枢神经系统退行性疾病如AD、帕金森病等的病理发生发展都有Apo J 的参与，血浆Apo J 浓度会随着患者认知功能下降而升高，AD 患者＞MCI 患者＞健康人群［14-15］。通过对众多研究结果的分析总结得出［16］，α-syn 的异常聚集会损害突触，导致神经传递功能障碍。α-syn 可促进Aβ［17］和tau 蛋白结合，加强两者对神经元的损伤［18-19］。因此，血浆Apo J 和α-syn 水平升高间接提示患者认知功能损伤。本试验中，A 组术后α-syn，B、C 组术后Apo J 和α-syn 浓度均高于术前，术后三组患者的血浆Apo J 和α-syn 浓度均是C 组＞B 组＞A 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多项基础实验表明，Dex具有保护脑的作用并可促进脑功能恢复［20-21］。ESER 等［22］的研究推断Dex 能减少tau 蛋白异常磷酸化，降低Aβ蛋白的表达，改善学习、记忆和认知能力；这与α-syn 作用相反。本试验结果显示应用Dex 能降低血浆Apo J 和α-syn 升高水平，A、B 组术后明显低于C 组。虽然同样应用了Dex，与各自术前相比，A 组α-syn 浓度升高，B 组两个血浆浓度水平均显著升高，但术后A 组均低于B 组，这提示给药方式的不同会对血浆Apo J 和α-syn 浓度造成不同的影响。在本试验中，单次给药方式明显优于连续给药的方式，考虑这与Dex 的药代动力学有关，静注Dex 后，其分布半衰期约为6 min，消除半衰期约为2 h，时量相关半衰期随输注时间的增加而延长。单次给药在15 min 中达药物浓度峰值，起效迅速，且Dex 清除半衰期大约为2 h，与手术进程吻合，不影响患者苏醒及拔管时间，三组术中不良反应出现的情况也没有显著差异，因此对于此类手术，这种给药方式更具有优势。

综上，本试验初步研究认为对合并MCI 的老年患者，应用右美托咪定可以减少术后短期认知功能障碍的发生，且对于此种手术，单次给药方式优于持续缓慢泵注。然而目前MCI 的诊断标准与研究方法尚不统一，本试验未能采用多种量表对受试者的认知水平进行综合评价，所以在今后的研究中仍需扩大样本量，完善筛查量表，延长观察时间，对使用Dex 防治POCD 的效果和安全性做进一步的研究。