结直肠癌肺转移和同时性肝转移生存分析

邓自建, 张轲, 易波, 刘鹏, 燕锦

目前我国的癌症发病率、死亡率双居全球第一,2018年我国新增癌症患者380.4万例,死亡229.6万例[1]。北京、上海等城市的结直肠癌发病率位居消化道肿瘤的第1位[2]。50%～60%的直肠癌患者在确诊时已发生远处转移[3],20%～34%的直肠癌患者在初诊时出现肝、肺转移且预后不良[4-6]。2016年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出:大部分同样适用于结直肠癌肝转移的治疗措施同样适用于肺转移[7-8],对部分严格挑选的患者可施行肝、肺转移灶的联合切除术[9-12]。目前对于结直肠癌伴远处转移患者原发灶和转移灶的处理目前尚无统一标准。本文回顾性分析46例单纯性肺转移和91例肝转移结直肠癌患者的资料,探讨手术治疗对预后的影响,分析影响预后的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年11月至2018年6月四川省肿瘤医院收治结直肠癌单纯性肺转移患者46例,男25例,女21例,年龄36～80(58.5±11.2)岁,其中同时性肺转移(指初诊时即伴随肺转移)22例,异时性肺转移(原发灶切除3个月后出现肺转移)24例;两组患者的主要原发病灶均是直肠,见表1。肺转移灶主要累及双肺,转移灶数目≥3个的患者比例较高,见表2。同期收治单纯性及同时性肝转移患者91例,男63例,女28例,年龄31～89(61.5±11.5)岁;原发灶部位主要是直肠和乙状结肠,见表1。肝转移病灶主要位于肝双叶,转移灶数目≥5个的患者比例较高,见表3。

表1 46例结直肠癌肺转移及91例肝转移患者的原发病灶分布(例)

癌原发部位异时性肺转移(n=24)肺转移(n=22)肝转移(n=91) 直肠171846 乙状结肠2224 降结肠105 横结肠009 升结肠304 盲肠013 多发110

表2 46例结直肠癌肺转移患者的转移灶特征

肺转移灶情况异时性肺转移(n=24)同时性肺转移(n=22) 累及肺叶数 [例(%)] 单叶11(45.9)3(13.6) 双叶2(8.3)2(9.1) 单肺2(8.3)3(13.6) 双肺9(37.5)14(63.7) 转移灶数目 [例(%)] 1个12(50.0)2(9.1) 2个3(12.5)1(4.5) ≥3个9(37.5)19(86.4) 肺转移灶最大直径(cm,x±s)2.32±1.331.24±0.68

表3 91例结直肠癌肝转移患者的转移灶特征

1.2 治疗策略 46例结直肠癌单纯性肺转移患者的治疗分组:①手术组16例:手术切除肺转移灶,术前或术后化疗:奥沙利铂+卡培他滨(Xelox)、奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶(mFOLFOX6)、伊立替康+亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶(FOLFIRI)、奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶(FOLFOXIRI),以及部分患者使用靶向药物(卡培他滨/替吉奥/雷替曲塞)维持治疗(化疗方案);② 化疗组23例:仅接受上述方案化疗。③ 局部治疗组3例:采用立体定向体部放射治疗(SBRT)及辅助化疗。④ 未治疗组4例:放弃手术及化疗,或仅选择中医中药治疗。

91例结直肠癌肝转移患者分组:① 手术组32例:手术切除肝转移灶,术前或术后接受化疗(3例术后行局部射频消融治疗);② 化疗组35例:仅接受化疗(方案同肺转移组);③ 局部治疗组7例:采用射频消融或SBRT及辅助化疗。④其他组17例:包括中医中药治疗或未予以治疗。

1.3 随访 采用门诊记录和电话随访的方式收集患者生存情况及转移灶的治疗资料,随访截至2019年5月31日。

2 结果

2.1 结直肠癌肺转移患者的总体生存情况分析 其总体的中位生存期为58(6～104)个月,5年生存率为47.8%;异时性肺转移原发灶切除术后至肿瘤转移时间(DFI)为24(4～72)个月。

2.2 结直肠癌肺转移分组治疗结果 手术组的中位生存期85(13～104)个月,5年生存率为68.8%,均高于化疗组[中位生存期32(6～100)个月,5年生存率为36.2%],差异有统计学意义(χ2=6.270,P=0.012),见图1。局部治疗组3例和未治疗组4例患者数太少,未纳入分析。

图1 手术组与化疗组单纯性肺转移患者的生存曲线

2.3 结直肠癌肺转移原发灶切除与否与预后的关系 原发灶切除组(n=15)的中位生存期39(12～61)个月,5年生存率为18.2%;高于原发灶未切除组(n=7)的22(6～32)个月和0%,差异有统计学意义(χ2=8.701,P=0.003),见图2。

图2 结直肠癌肺转移原发灶是否切除患者的生存曲线

2.4 结直肠癌肝转移患者的分组治疗结果 结直肠癌肝转移患者的总体中位生存时间为22(3～38)个月,3年生存率为33.3%,5年生存率为0%;手术组的生存期和3年生存率显著高于其他治疗组(χ2=30.500,P<0.001),见图3。

图3 不同治疗方法组结直肠癌肝转移患者的生存曲线

2.5 结直肠癌肝转移患者原发灶切除与否与预后的关系 原发灶未切除组(n=33)的中位生存期为14(0.3～32)个月,3年生存率为0%;低于原发灶切除组(n=58)的16(5～38)个月和51.1%,差异有统计学意义(χ2=7.760,P=0.005),见图4。

图4 结直肠癌肝转移原发灶是否切除患者的生存曲线

2.6 结直肠癌肺转移患者预后的影响因素分析 以患者生存时间、生存状态为因变量,以性别(男=1,女=2),肺转移灶治疗方式(手术+局部放疗=1,化疗=2,未治疗=3),肺转移灶个数(1个=1,2个=2,≥3个=3),肺转移灶累及叶数(单叶=1,双叶=2,单肺=3,双肺=4),肺转移(同时=1,异时=2),原发灶治疗方式(手术=1,未切除及放疗=2,局部放疗=3)为自变量,进行多因素Cox回归分析患者预后的影响因素,结果显示以上因素均不是影响患者预后的因素(P>0.05),见表3。

2.7 结直肠癌肝转移患者预后的影响因素分析 以患者生存时间、生存状态为因变量,以性别(男=1,女=2),年龄(≤65岁=1,≥65岁=2),肝转移灶累及叶数(左肝=1,右肝=2,双叶=3),肝转移灶体积(≤5 cm=1,≥5 cm=2),癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)(≤5 ng/ml=1,5 ng/ml=2),原发灶处理(手术=1,未切除=2,放疗=3),肝转移灶治疗方式(手术=1,化疗=2,未治疗=3,局部治疗=4),肝转移灶个数(≤5个=1,5个=2),原发灶治疗方式(手术=1,未切除及放疗=2,局部放疗=3)为自变量,进行多因素Cox回归分析患者预后的影响因素,结果显示肝转移灶非手术治疗及非局部治疗是影响患者预后的危险因素(P<0.01),见表4。

表3 影响结直肠癌单纯性肺转移患者预后的多因素Cox分析结果

指标βSEWald χ2OROR95%CIP 性别-0.880.8651.0520.4120.075～2.2440.305 肺转移灶化疗-1.8522.0230.8380.1570.003～8.2660.360 肺转移灶未治疗-1.8511.7631.1020.1570.005～4.9800.294 肺转移灶2个0.2601.9170.0181.2970.031～55.5700.892 肺转移灶≥3个0.5721.0970.2721.7720.206～15.2120.602 肺转移灶累及双叶-1.3431.8100.5510.2610.008～9.0570.458 肺转移灶累及单肺-1.3441.3411.0050.2610.019～3.6100.316 肺转移灶累及双肺-2.0481.7571.3590.1290.004～4.0370.244 同/异时性肺转移1.0320.8081.6312.8060.576～13.6710.202 原发灶未手术治疗-1.8941.3491.9710.1500.110～2.1180.160 原发灶局部放疗-0.2711.1880.0520.7630.074～7.8220.819

表4 影响结直肠癌肝转移患者预后的多因素Cox分析结果

3 讨论

结直肠癌同时性肝转移和肺转移患者的生存时间较异时性转移明显缩短,如何诊断和治疗这部分患者尤为关键。Marín等[11]对319例结直肠癌肝转移和44例结直肠癌肺转移患者行手术切除,其5年生存率为64%,其认为对严格限定纳入标准的患者在特定的中心进行手术治疗是安全的,能延长患者生存期。

在结直肠癌肝、肺转移患者中,外科手术仍是首选治疗方法。既往研究发现结直肠癌肝转移患者的5年生存率为25%～56%,结直肠癌肺转移患者的5年生存率为21%～43%[13-16]。2009年美国安德森癌症中心研究报告结直肠癌肝转移患者术后的中位生存期为56.3个月,5年生存率为55%[17]。2010年Adam等[18]统计10 519例肠癌肝转移患者的生存情况,术后5年生存率达40%。2011年朱德祥等[19]对1 613例结直肠癌肝转移患者进行回顾性分析结果显示:肝转移灶手术组的中位生存期为49.8个月,5年生存率为37%,显著优于其他治疗组;同时性肝转移患者的中位生存期为21.6个月,5年生存率为16%。本研究也发现肝、肺转移患者手术组的中位生存期和3年或5年生存率均显著优于其他治疗组。因同时性肝、肺转移患者的预后差,其中位生存期未能达到上述研究结果,且同时性肝转移患者的5年生存率接近于0%(可能由于西部地区患者思想观念问题,随访期间大多数患者发现时告知晚期拒绝进一步治疗)。因此,目前手术仍是治疗结直肠癌肝、肺转移的相对较好的手段。

对可切除的结直肠癌肝、肺转移患者术前可考虑新辅助治疗,包括化疗和(或)分子靶向药物治疗。Gaujoux等[20]发现辅助治疗可评价化疗方案的敏感性。但是可能存在病灶消退后不能在影像学上发现,而这些病灶仍然需手术切除,因此易错过最佳手术时机[21]。因此对于新辅助治疗与手术之间的最佳时机仍需进一步行临床对照研究。

对于原发灶切除与否,2016年NCCN指南明确指出对于转移灶不可切除患者,全身化疗是首选的初始治疗模式。本研究发现结直肠癌肝、肺转移原发灶切除组的中位生存期及3年、5年生存率均优于原发灶未切除组,但多因素分析并未发现原发灶切除是预后的影响因素。

对于结直肠癌肝转移和肺转移患者的最初治疗策略目前尚无统一标准,且患者预后较差,需要依靠多学科团队(MDT)制定治疗方案。但对于目前开展MDT较为困难的医院,需创建可靠的评估体系使得更多患者能在初始治疗策略上获益。