吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者VEGF及T淋巴细胞亚群的影响

彭琪彦

【摘要】 目的：探討吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌对血管内皮生长因子（VEGF）及T淋巴细胞亚群的影响。方法：选取2016年1月-2017年10月在笔者所在医院接受治疗的130例非小细胞肺癌患者作为研究对象，采用简单随机化法分为观察组和对照组，各65例，观察组接受吉非替尼联合化疗治疗，对照组仅接受化疗治疗。比较两组治疗前后VEGF和T淋巴细胞亚群计数，观察组T淋巴细胞亚群与VEGF进行相关性分析。结果： 治疗前两组VEGF比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组VEGF均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组T淋巴细胞亚群计数比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组CD4+与VEGF呈负相关（r=-0.433，P<0.05），CD3+、CD8+、CD4+/CD8+与VEGF无显著相关性（r=0.006、0.004、0.013，P>0.05）。结论：吉非替尼联合化疗治疗非小细胞肺癌，可以降低VEGF，改善患者细胞免疫功能。

【关键词】 吉非替尼 非小细胞肺癌 血管内皮生长因子 T淋巴细胞亚群

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.009  文献标识码 B  文章编号 1674-6805（2020）08-00-03

Effect of Gefitinib on VEGF and T Lymphocyte Subsets of Patients with Non-small Cell Lung Cancer/PENG Qiyan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -25

[Abstract] Objective： To investigate the influence of VEGF and T lymphocyte in non-small cell lung cancer with Gefitinib therapy. Method： From January 2016 to October 2017， 130 cases of non-small cell lung cancer patients were selected and divided into the observation group and the control group with simple randomization method. The observation group received Gefitinib with chemotherapy， and the control group only received chemotherapy， then the VEGF and T lymphocyte subsets were compared between the two groups before and after therapy. The correlation between T lymphocyte subsets and VEGF was analyzed. Result： There was no significant difference in VEGF between the two groups before treatment （P>0.05）， the VEGF of the two groups after treatment was lower than that before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in T lymphocyte subsets between the two groups before treatment （P>0.05）. The CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the observation group after treatment were higher than those in the control group， and CD8+ was lower than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The VEGF in the observation group was significantly negatively correlated with CD4+ （r=-0.433， P<0.05）， while there was no significant correlation between CD3+， CD8+， CD4+/CD8+ and VEGF （r=0.006， 0.004， 0.013， P>0.05）. Conclusion： Gefitinib combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer can reduce the VEGF and improve the cellular immune function of patients.

[Key words] Gefitinib Non-small cell lung cancer Vascular endothelial growth factor T lymphocyte subsets

First-authors address： Yingcheng Peoples Hospital， Yingcheng 432400， China

非小细胞肺癌是较常见的肺癌类型，大约占肺癌总发生率的85%，其治疗通常为化疗。然而化疗在杀灭肿瘤细胞，延长患者生存时间时，也会对机体造成损伤。近年来，对于恶性肿瘤的靶向治疗逐渐投入使用。吉非替尼所针对的靶向基因是表皮生长因子受体（EGFR）基因，它可以抑制肿瘤增殖和转移。肺癌的发生、发展与机体的免疫功能有关，尤其与T细胞亚群分布紊乱密切相关[1]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知参与肿瘤血管新生过程中功能最强、特定性最高的一类细胞因子，能促进肿瘤病灶局部血管新生[2]。本研究通过比较非小细胞癌患者单纯化疗与吉非替尼联合治疗患者血清VEGF及T淋巴细胞亚群计数的变化，探讨吉非替尼治疗非小细胞肺癌对VEGF及T淋巴细胞亚群的影响，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月-2017年10月在笔者所在医院肿瘤内科住院治疗的130例非小细胞肺癌患者。纳入标准：病理活检确诊为非小细胞肺癌;有完整的临床病例资料;试验前未行放化疗治疗及使用大剂量免疫制剂。排除标准：对吉非替尼药物过敏;治疗前有其他脏器合并感染或自身免疫疾病;接受本研究方案以外的抗肿瘤治疗。将所有研究对象采用简单随机化法分为观察组和对照组。观察组65例，男43例，女22例，平均年龄（60.33±6.72）岁;鳞癌25例，腺癌40例。对照组65例，男40例，女25例，平均年龄（55.42±7.23）岁;鳞癌23例，腺癌42例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及家属均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

对照组单纯进行化疗治疗，化疗方案参照美国国立综合癌症网络指南标准（2015年）[3]，观察组在化疗之日起，均在进食前1 h或进食后2 h口服吉非替尼（英国阿斯利康制药有限公司生产，批号20150909，规格：250 mg/片），药物用量：1片/d，以连续服药30 d为1个周期，所有受试者至少服药4个周期。

1.3 观察指标及评价标准

VEGF：治疗前及治疗后8周，采集患者空腹静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测; T淋巴细胞亚群计数：空腹采集EDTA新鲜抗凝血2 ml，仪器SEMIBIO CytoCounter自动计数仪，试剂来源于上海汇中细胞生物科技有限公司。

1.4 统计学处理

应用SPSS 20.0系统软件对所得数据进行统计学分析，计量资料均采用（x±s）表示，组间比较采用t检验;相关性分析采用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后VEGF比较

治疗前两组VEGF比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组VEGF均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群计数比较

治疗前两组T淋巴细胞亚群计数比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 观察组T淋巴细胞亚群与VEGF相关性分析

观察组CD4+与VEGF呈显著负相关（r=-0.433，P<0.05），CD3+、CD8+、CD4+/CD8+与VEGF相关系数无显著相关性（r=0.006、0.004、0.013，P>0.05）。

3 讨论

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，其死亡率约占所有癌症20%以上，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型[4]，其治療方案是常规化疗，然而，化疗既能杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞扩散，同时也会损伤患者机体正常生理功能，降低患者免疫功能，降低患者耐受性，产生一系列不良反应[5]。

近年来，基于肿瘤基因的分子靶向治疗逐渐投入使用，吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），它通过与三磷酸腺苷竞争EGFR上的某些特定结合位点，从而抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断细胞传导。因此，吉非替尼可直接抑制肿瘤细胞扩散转移，阻止肿瘤组织周围产生新生血管。另外，还能抑制EGFR下游效应分子，诱导肿瘤细胞凋亡，减少VEGF表达[6]。

VEGF是一类细胞生长因子，在肿瘤血管新生过程中起着重要作用，其功能较高，特异性强，能有效促进肿瘤病灶局部血管新生[7]。因此，VEGF可以反映肿瘤细胞活性，VEGF降低，表明肿瘤血管新生得到有效遏制[8]。本研究结果显示观察组VEGF低于对照组，表明相对于单纯常规化疗而言，吉非替尼联合化疗方案有助于降低患者VEGF，抑制肿瘤血管新生。

肺癌的发生除影响患者体内某些细胞生长因子，更重要的是会降低患者免疫功能，尤其对于细胞免疫平衡的影响[9]。T淋巴细胞亚群是细胞免疫的主要组成部分，其中，CD3+代表机体总的细胞免疫状态;CD4+是辅助性T细胞，其主要功能抑制肿瘤生长和转移;CD8+可分化为细胞毒性T细胞，是杀伤肿瘤细胞的主力军[10]。本研究显示，治疗前两组T淋巴细胞亚群计数无明显差异（P>0.05）;治疗8周后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组（P<0.05），CD8+低于对照组（P<0.05），CD8+计数下降，表示效应T细胞活性降低，可能是由于肿瘤细胞发生免疫逃逸，导致细胞表面特异性受体结构发生改变，其结合位点无法被识别，CD8+T细胞增殖被抑制[11]，此与郭刚等[12-13]研究结果相近。

本研究还发现，观察组CD4+与VEGF呈显著负相关，而CD3+、CD8+、CD4+/CD8+与VEGF无显著相关性。表明吉非替尼可以遏制肿瘤血管新生，降低血液VEGF，另一方面，可以积极调动机体细胞免疫功能，共同發挥抗肿瘤作用。

综上所述，吉非替尼有助于降低患者VEGF，提高细胞免疫功能。另外，患者VEGF及T淋巴细胞计数，对非小细胞肺癌的病情演变、预后有着一定的指导意义。

参考文献

[1]吴姗姗，严峰，邓玉玲.小细胞和非小细胞肺癌晚期患者CD3+、CD4+及CD3+、CD8+T淋巴细胞亚群的差异[J].中国免疫学杂志，2015，31（1）：114-116.

[2] Cadgeel S M，Wozniak A.Preclinical rationale for P13K/Akt/Mtor Pathway inhibitors as therapy for epidermal growth factor receptor inhibitor-resistant non-small-cell cancer[J].Clin Lung Cancer，2013，14（4）：322-332.

[3] Choi H C，Kim J H，Kim H S，et al.Comparison of the RECIST 1.0 and RECIST 1.1 in non-small cell lung cancer treated with cyto-toxic chemotherapy [J].J Cancer，2015，6（7）：652-657.

[4]涂长玲，朱颖，董坚，等.晚期非小细胞肺癌循环肿瘤细胞EGFR表达与细胞免疫的相关性研究[J].西部医学，2016，28（9）：1221-1225.

[5]徐象威，陈银巧，李如雅，等.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群的影响及疗效观察[J].中国药师杂志，2017，20（5）：860-862.

[6] de Mello R A，Madureira P，Carcalho L S，et al.EGFR and KRAS mutations， and ALK fusions： current developments and personalixed therapies for patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Pharmacogenomics，2013，14（14）：1765-1777.

[7]朱佩祯，徐象威，陈银巧.非小细胞肺癌化疗前后T淋巴细胞亚群变化与化疗疗效相关性分析[J].中国基层医药，2017，24（15）：2254-2258.

[8] 王文彬.吉非替尼联合培美曲塞治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的效果观察[J].中外医学研究，  2019，17（21）：32-34.

[9]瞿伟丰.厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床疗效及对免疫球蛋白水平和T 淋巴细胞亚群的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23（5）：73-75.

[10]李媛.晚期非小细胞肺癌患者放疗前后肿瘤标志物变化与近期疗效的临床分析[J].中国实验诊断学，2017，21（8）：1335-1337.

[11] Salloum R G，Smith T J，Jensen G A，et al.Survival among non-small cell lung cancer patients with poor performance status after first line chemotherapy [J].Lung Cancer，2012，77（3）：545-549.

[12]郭刚，李恒，郭琦.吉非替尼对非小细胞肺癌患者免疫功能的影响[J].中国临床药理学杂志，2016，32（6）：505-507.

[13]林称意.埃罗替尼靶向治疗对非小细胞肺癌患者免疫功能及临床疗效的影响[J].海南医学院学报，2015，21（4）：547-549.

（收稿日期：2019-11-25） （本文编辑：马竹君）

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