瑞戈非尼引起可逆性后部脑病综合征1 例

吴狄，张燕平，宋岩

瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多激酶抑制剂（小分子靶向药），通过阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成并调控肿瘤微环境而发挥抗肿瘤活性［1-2］。瑞戈非尼适用于治疗既往接受过以奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor，EGFR）治疗（RAS野生型）、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗的转移性结直肠癌（mCRC）病人。瑞戈非尼最常见的不良反应（≥30%）为疲乏无力、腹泻、手足皮肤反应、高血压、进食减少及食欲下降、发声困难及感染等［3］。最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔。但是，对于瑞戈非尼所引起的中枢神经病变目前少有报道，本例报道在使用瑞戈非尼之后出现可逆性后部脑病综合征的mCRC 病人，旨在提高临床医生对此种不良反应的认识并及时给予积极处理，减轻并降低由于此药引起的不良事件发生。

1 临床资料

男，15 岁，2018 年9 月14 日因结肠癌术后1 年余，腹胀腹痛1周加重1 d入住界首市人民医院肿瘤内科，入院时2018 年9 月15 日癌胚抗原（CEA）：54.04 ng/mL，CA199：＞1 200 U/mL，血压（BP）：120/89 mmHg、体温（T）：36.6 ℃、脉搏（P）：120 次/分、呼吸（HR）：20次/分。病人2017年9月18日无手术禁忌下行右半结肠肿瘤切除术，大小7 cm×5 cm×5 cm，侵及浆膜至周围组织，质硬，肠腔狭窄，肠系膜上血管周围及胃结肠韧带可及多枚肿大淋巴结，大网膜、腹壁、盆腔多发转移结节。余小肠、结肠未见明显异常。术后病理：横结肠低分化黏液腺癌，部分为印戒细胞癌，最大径8 cm，浸润至浆膜层，并在大网膜内形成大量癌结节，两切缘阴性；肠系膜根部（1/2）、肠系膜（1/2）、肠旁（6/30）淋巴结阳性。2017 年10 月21 日 至2017 年11 月7 日 行 姑 息 性 化疗，方案为FOLFOX4。两次化疗后评价为疾病稳定（SD）。2017 年11 月24 日至2018 年3 月8 日行6 次FOLFOX4+贝伐单抗200 mg，末次化疗后评价为疾病进展（PD）。2018 年4 月23 日、2018 年5 月17 日行二线FOLFIRI 方案化疗两次。2018 年6 月28 日二线化疗后评价疾病再次进展，考虑到FOLFOX4、FOLFIRI 方案均告失败，故而从2018 年7 月7 日开始口服瑞戈非尼80mg，每天1次，3周。此次入院以来一直继续规律口服瑞戈非尼，80 mg，每天1 次，3周，期间血压监测正常。2018年9月30日晚间病人突发头晕头痛，测血压：150/122 mmHg，HR：125 次/分，随即行头颅CT 未见明显异常，给予病人服用降压药物后头晕头痛减轻。但病人血压反复波动在正常范围以上。2018 年10 月1 日晨间病人再次出现后脑部疼痛伴头晕，并且伴有视物模糊，随即监测BP：146/120 mmHg，HR：122次/分，在监测血压过程中病人突发言语不清、意识障碍、癫痫发作、双侧瞳孔对光反射消失，四肢肌力丧失，双侧babinskin征阳性，随即应用镇静、营养脑细胞药物，20 min 后病人病情趋于稳定，病人神志自行恢复，问话对答如流。为明确其神经症状原因2018 年10 月1 日行头颅MRI 示：左侧额叶、两侧顶叶灰白质交界区异常信号，考虑可逆性后部脑病综合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）（图1）。排除本身疾病以及其他药物导致的可逆性后部脑病综合征和高血压形成的原因后，考虑可能是由瑞戈非尼所致。故给予停用瑞戈非尼，随后每天定时监测血压和心率，血压维持在80/140～110/150 mmHg，HR维持在110～130次/分，期间给予病人利尿、降血压、脱水降颅压、降心率等对症处理。

2 结果

2周后于2018年10月13日复查MRI：头颅MRI平扫未见明显异常（图2）。

3 讨论

图1 1例转移性结肠癌病人停用瑞戈非尼前头部MRI影像表现：两侧大脑半球后方皮层下条形异常信号，T1WI呈低信号，T2WI及FLAIR呈高信号，DWI示病灶轻度扩散受限

图2 1例转移性结肠癌病人停用瑞戈非尼后头部MRI影像表现：原有病灶均消失

本例病人口服瑞戈非尼近3个月后出现血压升高、视物模糊、头晕头痛、癫痫发作，经头颅MRI 提示为可逆性后部脑病综合征。停用瑞格非尼后，并给予病人利尿、脱水降颅压等对症治疗后，未再出现癫痫发作等上述症状，但血压并未得到明显控制，仍短暂出现头晕头痛症状，给予口服降压药物。12 d后头颅MRI示：病灶完全消失，影像学的检查结果提示可逆性后部脑病综合征可能与病人应用瑞戈非尼有关。对于转移性结直肠癌病人，Grothey等［4］分析了CORRECT 试验中瑞戈非尼所致的不良反应发生的时间性特征，发现较常见的3 级及以上的药物不良反应如高血压、手足皮肤反应、皮疹、脱屑的发生多在治疗的第1 周期，之后随着药物的使用时间延长，药物引起的不良反应逐渐降低至相对稳定的低水平状态。对CORRECT试验分析的结果显示，瑞戈非尼最为常见的不良反应通常发生在治疗的早期，而本例病人的不良反应发生在病人使用瑞戈非尼3 个周期后，分析其原因后可能与病人年龄偏小，低剂量用药有关系。然而至目前瑞戈非尼引起的可逆性后部脑病综合征鲜有报道，故其可逆性后部脑病综合征发生的时间尚需更多的临床研究来证实。

可逆性后部脑病综合征是一种临床及放射学影像综合征，临床表现以意识模糊或意识水平降低、癫痫发作、头痛和视觉变化为主，并伴有后部脑白质水肿的特征性神经影像学表现［5］。可逆性后部脑病综合征多见于高血压、恶性肿瘤化疗和器官移植术后接受免疫抑制治疗的病人［6］，其中以高血压最为常见［7］。可逆性后部脑病综合征可能在去除诱发因素并控制血压后的数日至数周内完全逆转［8］，国内的一篇关于蛋白酶体抑制剂引起的PRES经过积极的对症治疗后，在短时间内大多数可以完全恢复正常［9］，但未得到早期诊断和有效治疗，可能导致永久性神经功能缺损［10］。

2006 年《新英格兰医学杂志》Glusker 和王巍等［11-12］分别报告了2例肿瘤病人在应用贝伐单抗后出现了可逆性后部脑病综合征，其发病机制可能与贝伐单抗导致的高血压及其能通过血脑屏障有关。因瑞戈非尼同样可以导致血压升高，影响血管的完整性，引起血管通透性增加，导致红细胞易由破损的血管内皮外渗，从而引起血管源性水肿。引起的可逆性后部脑病综合征是否也是由于上述机制引起或是另外其他机制引起需要做出进一步研究。

本例提示，对应用瑞戈非尼等分子靶向药物的临床医生应提高警惕，一旦病人在服药过程中出现血压升高、头痛、意识模糊、癫痫发作等症状，应高度怀疑可逆性后部脑病综合征，此时，应立即停用瑞戈非尼，安排头颅MRI检查，一旦确诊，积极给予降血压、利尿、脱水降颅压、抗癫痫等对症治疗，对于其早期诊断、及时、合理的治疗有助于预防不可逆的中枢神经损伤。