枸橼酸咖啡因联合俯卧位经鼻持续气道正压通气治疗早产儿频发呼吸暂停56 例

梁文英，黄水霞

呼吸暂停是早产儿常见病与多发病，频繁发作可导致低氧血症，并增加脑积水、脑室内出血与神经系统发育异常等风险，严重者甚至危及病儿生命。目前，经鼻持续气道正压通气（nCPAP）是临床治疗频发呼吸暂停的主要通气手段，其可保持咽部气道开放，降低气道阻塞与塌陷风险，增加肺内功能残气量，改善病儿呼吸模式，有利于减少呼吸暂停发生［1-2］。同时，取俯卧位有利于改善胸腹呼吸运动协调性，并稳定胸壁，对病儿呼吸方式与血氧饱和度亦无影响，得到临床认可［3］。此外，药物也是治疗频发呼吸暂停的重要措施，氨茶碱是以往国内临床最常用的治疗药物，本品对磷酸二酯酶有抑制作用，可提高细胞内环磷酸腺苷含量，并可直接刺激呼吸中枢或增加呼吸中枢对CO2敏感性，进而改善呼吸，减少呼吸暂停发作［4-5］。但氨茶碱治疗频发呼吸暂停仍有一定局限性，且副作用明显，进而影响整体疗效，不利于病儿预后改善。近年随枸橼酸咖啡因在国内临床的应用，因其机制与氨茶碱类似，且有呼吸兴奋作用更强、半衰期长、毒性低等特点，逐渐引起临床关注与重视，有取代氨茶碱趋势［6-7］。基于此，本研究就112 例频发呼吸暂停早产儿，分组探讨枸橼酸咖啡因联合俯卧位nCPAP临床价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年5 月至2018 年4 月洛阳市妇幼保健院频发呼吸暂停早产儿112 例，其中男52 例，女60 例，胎龄范围为29～33 周，胎龄（31.01±0.99）周；出生时体质量范围为1 257～1 788 g，体质量（1 500.33±114.81）g；出生5 min Apgar评分范围为6～8 分，出生5 min Apgar 评分（6.80±0.28）分；娩出方式：剖宫产72例，自然分娩40例；呼吸暂停次数4～7 次/天，呼吸暂停（5.44±0.51）次/天。按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组56 例。两组基线资料［性别、胎龄、出生时体质量、出生5 min 新生儿阿氏评分（Apgar）评分［8］、娩出方式、呼吸暂停次数］均衡可比（P＞0.05），见表1。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 入组条件 纳入标准：（1）胎龄＜37 周；（2）表现为呼吸停止超过20 s，心率＜100次/分，血氧饱和度＜85%，或出现青紫、肌张力低下，经临床确诊为呼吸暂停；（3）无先天性心脏病；（4）病儿监护人知情且同意本研究。排除标准：（1）合并败血症等严重感染性疾病；（2）合并先天性神经系统疾病；（3）经检查见颅内有出血病灶；（4）存在遗传代谢性疾病；（5）监护人依从性差或治疗意愿差。

1.3 方法 两组病儿均置于暖箱中保持体温恒定，予以常规治疗，出现呼吸暂停表现时给予nCPAP治疗，采用CareFusion 空氧混合气，选择适当型号鼻塞，呼气末正压设置为4～6 cmH2O，流量设置为4～6 L/min，氧浓度根据血氧饱和度调整，应控制在21%～40%，经皮血氧饱和度维持在90%～94%；采取俯卧位方法，即每次喂奶30 min后置俯卧位，头偏向一侧（左右交替），将床头摇高15°，四肢屈曲，持续2 h后改侧卧位或平卧位，反复进行，注意转动时保持病儿头颈与胸椎在同一水平，防止鼻塞脱出，每日保证俯卧位时间为12～16 h。上述基础上，于呼吸暂停发生24 h后给予氨茶碱或枸橼酸咖啡因治疗。对照组给予氨茶碱注射液（河南润弘制药股份有限公司，生产批号H41022266），负荷剂量5 mg/kg，30 min 内静脉泵入，后每12 h给予维持剂量2.5 mg/kg，静脉泵入。观察组给予枸橼酸咖啡因注射液（成都苑东生物制药股份有限公司，生产批号H20163401），负荷剂量20 mg/kg，30 min内静脉泵入，后每24 h给予维持5 mg/kg，静脉泵入，若呼吸暂停仍频繁发作，则将维持剂量调整为10 mg/kg。两组治疗期间若呼吸暂停仍反复发生，则改用有创通气治疗，呼吸暂停消失后7 d，停用氨茶碱或枸橼酸咖啡因。

1.4 疗效评定标准 治疗10 d内，呼吸暂停现象完全消失，血气恢复正常，可改为鼻导管吸氧、停用氨茶碱或枸橼酸咖啡因为显效；治疗10 d 后症状、体征显著改善，但仍偶有呼吸暂停发生，不能改鼻导管吸氧、停用氨茶碱或枸橼酸咖啡因为有效；治疗过程中改气管插管有创机械通气为无效；总有效率＝（显效+有效）/总例数×100%［9］。

1.5 观察指标 （1）临床疗效。（2）治疗情况。对比两组治疗7 d 后呼吸暂停发作次数、nCPAP 通气时间、有创通气时间、用氧时间及用药时间。（3）肺功能。停用药物后，采用MS-Diffussion 型肺功能仪测定，记录对比两组呼吸频率（RR）、潮气量（TV）、每分通气量（MV）及25%、50%、75%潮气量时呼气流速（TEF25、TEF50、TEF75）。（4）安全性。统计对比两组用药期间不良反应发生率。（5）神经发育结局。治疗后6 个月，采用Bayley 婴幼儿发展量表（BSID）评估两组病儿运动发育指数（PDI）与智力发育指数（MDI），分值越高越好［10］。

1.6 统计学方法 以SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料表示，组间比较以两独立样本t检验，计数资料例（%）表示，χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组治疗总有效率94.64%高于对照组82.14%（χ2＝4.264，P＝0.039），见表2。

表2 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组临床疗效比较/例（%）

2.2 治疗情况 治疗7 d后观察组呼吸暂停发生频率低于对照组（P＜0.05），且观察组nCPAP 通气时间、有创通气时间、用氧时间及用药时间短于对照组（P＜0.05），见表3。

2.3 肺功能 两组停药后RR比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组TV、MV 及TEF25、TEF50、TEF75高于对照组（P＜0.05），见表4。

2.4 安全性 用药期间观察组不良反应发生率10.71%低于对照组28.57%（χ2＝5.657，P＝0.017），见表5。

表1 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组基线资料比较

表3 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组治疗情况比较

表3 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组治疗情况比较

注：nCPAP为经鼻持续气道正压通气

组别对照组观察组t值P值用药时间/h 288.41±43.58 197.25±34.21 12.313 0.000例数56 56呼吸暂停发生频率/（次/天）1.92±0.48 1.01±0.27 12.365 0.000 nCPAP通气时间/h 227.83±72.11 153.39±45.36 6.539 0.000有创通气时间/h 109.54±23.41 36.01±10.24 21.535 0.000用氧时间/h 242.68±34.12 141.69±24.02 18.112 0.000

表4 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组停药后肺功能指标比较

表4 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组停药后肺功能指标比较

注：RR为呼吸频率，TV为潮气量，MV为每分通气量，TEF25为25%潮气量时呼气流速，TEF50为50%潮气量时呼气流速，TEF75为75%潮气量时呼气流速

TEF75/（mL/s）34.13±1.12 35.98±1.26 8.212 0.000组别对照组观察组t值P值例数56 56 RR/（次/min）41.26±3.54 42.03±4.11 1.062 0.290 TV/（mL/kg）7.12±0.84 8.53±0.92 8.470 0.000 MV/（L·min-1·kg-1）0.47±0.04 0.55±0.06 8.302 0.000 TEF25/（mL/s）32.01±1.74 34.63±2.36 6.687 0.000 TEF50/（mL/s）37.26±1.88 39.89±2.11 6.964 0.000

表5 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组用药期间不良反应发生率比较/例（%）

2.5 神经发育结局 治疗后6个月，观察组MDI 及PDI评分高于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组治疗后6个月MDI、PDI评分比较/（分）

表6 频发呼吸暂停早产儿112例观察组与对照组治疗后6个月MDI、PDI评分比较/（分）

注：PDI为运动发育指数，MDI为智力发育指数

组别对照组观察组t值P值PDI 97.59±20.03 109.26±18.36 3.214 0.002例数56 56 MDI 101.83±16.47 114.26±17.12 3.916 0.000

3 讨论

呼吸暂停是早产儿常见且严重呼吸系统疾病，研究发现，呼吸暂停与呼吸中枢功能不成熟有关，进而致使神经组织间联系不完善，降低神经冲动传出频率，且早产儿肺代偿能力差，随呼吸负荷增加而无法有效延长呼吸时间，故导致呼吸暂停发生［11-12］。呼吸暂停频繁发作可对病儿身心健康发育产生严重影响，甚至威胁生命安全，因此，早期给予有效干预，缓解并减少早产儿呼吸暂停发作，对改善其预后具有重要意义。

nCPAP 是应用于新生儿的一种常见通气方式，持续正压通气可有效防止呼气末肺泡塌陷，利于气体交换，改善通气、换气功能，且能显著改善常规吸氧无法缓解的低氧血症，并可有效避免因长时间吸入高浓度氧而诱发氧中毒［13-14］。目前，nCPAP 治疗早产儿频发呼吸暂停，因疗效确切，且操作简单、安全性高，已成为临床治疗频发呼吸暂停最重要的通气选择。此外，对于频发呼吸暂停早产儿nCPAP体位的选择，临床普遍认为，俯卧位可降低胸膜腔压力梯度，使跨肺压均匀分布，增加背部肺单位通气，并促使背侧萎陷肺泡复张，同时在肺血管结构与重力影响下，使血流灌注更均匀，有利于改善通气/血流比，减少肺内分流，进而促进氧合改善［15-16］。

目前，除俯卧位nCPAP在早产儿频发呼吸暂停治疗中发挥重要作用，药物干预亦是减少呼吸暂停发作的重要措施［17-18］。甲基黄嘌呤类药物是临床治疗呼吸暂停的主要药物，可利用其对呼吸中枢的刺激作用，提高外周化学感受器对CO2的敏感性，并阻止细胞内环磷酸腺苷降解，使其含量增加，进而达到兴奋呼吸、解除呼吸抑制的目的。氨茶碱是国内临床治疗频发呼吸暂停的最常用甲基黄嘌呤类药物，但随其广泛应用发现，本品有效血药浓度范围小，而过量使用导致药物副作用明显增加，进而影响疗效，具有一定局限性［19-20］。枸橼酸咖啡因亦属甲基黄嘌呤类药物，本品是美国食品药品管理局批准用于治疗胎龄28～33 周早产儿呼吸暂停的短期用药［21］。药物研究显示，枸橼酸咖啡因脂溶性高，较易通过血-脑屏障，进入脑脊液而作用于中枢神经系统，且其吸收完全、生物利用度高、半衰期长，新生儿耐受良好，可用于早产新生儿疾病治疗［22-23］。枸橼酸咖啡在国外已有多年使用历史，近年在国内临床亦逐渐推广使用，并引起普遍关注与重视［24］。基于此，本研究试在俯卧位nCPAP基础上联合枸橼酸咖啡因治疗，结果显示观察组临床疗效、治疗情况优于对照组，且用药期间不良反应发生率更低（P＜0.05），可见上述联合治疗方案治疗早产儿频发呼吸暂停效果显著，可有效降低呼吸暂停发生频率，促进疾病早期转归，且安全性高。肺功能在新生儿呼吸系统疾病预测、病情监控与疗效评估中发挥着重要地位，本研究中观察组TV、MV 及TEF25、TEF50、TEF75显著高于对照组（P＜0.05），分析原因可能在于，枸橼酸咖啡因对呼吸中枢刺激明显，呼吸兴奋作用更强，故可有效提升呼吸肌功能，提高肺顺应性，亦进一步客观证实枸橼酸咖啡因联合俯卧位nCPAP疗效更为显著，临床应用价值高。

早产儿中枢神经系统发育尚未成熟，而频繁、持续发生呼吸暂停，可引发反射性心动过缓及低氧血症，进而导致脑缺氧造成大脑皮层异常放电，诱发或加重脑损伤，致使脑神经发育异常，增加智力发育迟缓或低下、癫痫发作、脑性瘫痪等后遗症发生风险［25-26］。本研究中，随访至治疗后6个月，观察组MDI及PDI 评分高于对照组（P＜0.05），提示枸橼酸咖啡因联合俯卧位nCPAP 有利于改善病儿神经发育结局。分析原因可能在于，相同时间给药后，枸橼酸咖啡因有效血药浓度更广，疗效显著，病儿呼吸暂停缓解及消失时间快，有利于促使其呼吸功能早期恢复，使大脑得到充足血氧供应，故可减轻缺氧对脑神经发育产生的不良影响，利于病儿神经发育预后改善。

综上，枸橼酸咖啡因联合俯卧位nCPAP治疗早产儿频发呼吸暂停效果显著，有利于减少呼吸暂停发作，缩短住院时间，改善病儿肺功能及神经发育结局，且安全性较高。但研究存在观察随访时间较短这一局限，导致研究结果可能存在一定偏倚性，故临床仍需延长随访时间作进一步分析探讨，以期为早产儿频发呼吸暂停治疗方案的选择提供更多临床试验依据。