胰腺良性囊性疾病与胰腺癌中系统性炎症指标分析

任晓宾，李风英

（1.杭州市疾病与预防控制中心，浙江 杭州 310021；2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院，浙江 杭州 310016）

胰腺癌是恶性程度极高的一种消化系统肿瘤。据美国癌症协会2020年最新数据显示，2019年在癌症导致死亡原因中胰腺癌位列第4[1]，目前，胰腺癌尚无有效的早期筛查或诊断方法。据研究显示，全身炎症指标与胰腺癌的不良预后相关。本研究旨在分析系统性炎症指标在胰腺良恶性肿瘤的鉴别诊断中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2015-2018年于浙江大学医学院附属邵逸夫医院就诊，初诊为“胰腺肿物”或“胰腺占位性病变”的患者，共237例，其中男性121例，女性116例，年龄范围14-90岁，平均年龄（61.91±14.06）岁；最终经病理确诊胰腺导管腺癌151例，胰腺良性囊性疾病患者86例，包括：胰腺实性假乳头状瘤8例、粘液性囊腺瘤13例、浆液性囊腺瘤17例，导管内乳头状瘤19例及其他良性囊性疾病29例。胰腺导管腺癌的诊断标准符合《胰腺癌综合诊治指南2018版》、胰腺囊性疾病的诊断符合《胰腺囊性疾病诊治指南（2015版）》。排除标准：经病理学或影像学确诊合并其他系统的疾病及除胰腺导管腺癌及胰腺囊性疾病以外的其他胰腺疾病。

1.2 方法

1.2.1 静脉血采集：采集所有患者术前外周EDTA-K2抗凝血及不抗凝血。采用Beckman coulter LH780血细胞分析仪对EDTA-K2抗凝血中的白细胞、淋巴细胞、血小板、单核细胞及血小板计数；将不抗凝血3000rpm离心10分钟，分离血清，采用雅培C16000检测血清白蛋白（ALB），C反应蛋白（CRP）浓度；罗氏E602检测血清CA19-9水平。

1.2.2 全身性炎症性分析指标包括：中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）、血小板淋巴细胞血小板比值（PLR）、淋巴细胞单核细胞比值（LMR）、格拉斯哥预后评分（GPS）、预后指数（PI）、预后营养指数（PNI）。计算方法：NLR：＜3.1计0分，≥3.1计1分；GPS：CRP≤10mg/L+ALB≥35g/L 0分；CRP≤10mg/L+ALB＜35mg/L或CRP＞10mg/L+ALB≥35g/L 1分；CRP＞10mg/L+ALB＜35g/L，为2分；PLR＜150，计0分，150-300计1分，＞300计2分；PI：CRP≤10mg/L＋白细胞总数≤11×109/L，为0分，CRP≤10mg/L＋白细胞总数＞11×109/L或CRP＞10mg/L+白细胞总数≤11×109/L,记1分；CRP＞10mg/L+白细胞总数＞11×109/L,计2分；PNI：Alb（g/L）+5×淋巴细胞数（109/L）≥45计0分，＜45计1分。

1.3 统计方法

计量资料用Kolmogorov-Smirnov试验进行正态性分析，采用均值±标准差或者中位值及四分位数区间进行表示，根据正态性检验的结果选择t检验或者Mann-Whitney U秩和检验分析各指标在PCLs与PC两组间的水平差异；计数资料在两组之间的差异采用Person Chi-square检验进行分析，等级形式的指标的统计分析采用有序多分类资料的秩和检验方法；各炎症指标对两组疾病鉴别诊断能力的分析采用ROC曲线；各炎症性指标与胰腺癌发生危险性的分析及联合诊断能力分析采用Logisitic回归的方法。P＜0.05为具有显著差异。

2 结 果

2.1 两组病例的一般资料及血清学、血液学各项指标的水平

两组患者性别无统计学差异，而年龄呈现显著差异，胰腺癌平均年龄65.30±11.37岁，胰腺良性疾病组的发病年龄（55.97±16.26）岁；在所有分析指标中，淋巴细胞、血小板、CRP及CA19-9在两组中有显著差异，其余指标均未显示统计学差异（见表1）。

表1 炎症性指标诊断胰腺良恶性疾病ROC曲线

2.2 系统性炎症指标在胰腺癌及胰腺良性疾病之间的差别

在所有的系统性炎症指标中，NLR、LMR、PNI及PI在两组之间有显著的统计学差异，而GPS、PLR则无统计学差异。在PC组中NLR、PNI及PI的高评分比例大于PCLs组，而LMR则相反，可见LMR与PC呈负相关。

2.3 炎症性指标对胰腺良恶性疾病的鉴别诊断价值

采用ROC曲线分析NLR、PI、PNI分析炎症性指标对胰腺良恶性疾病的诊断能力，并与CA19-9相比较，结果显示三项指标对胰腺良恶性肿瘤均有一定的诊断能力，但曲线下面积均小于CA19-9。

2.4 采用logistics单因素及多因素回归分析系统性炎症指标与胰腺癌发生的关系，单因素回归分析结果显示，年龄、NLR、LMR、PNI及CA19-9为胰腺癌的独立危险因素；逐步纳入NLR、PI、PNI与CA19-9几项指标，采用多因素回归分析联合诊断能力，结果显示，除年龄及CA19-9外，其余几项指标均不能纳入回归方程，提示NLR、LMR、PNI尚不足以作为诊断指标与CA19-9联合对胰腺良恶性疾病的进行鉴别诊断。

3 讨 论

随着对胰腺疾病基础及临床研究的不断深入，胰腺良恶性疾病的诊疗取得了一定的进展，然而还面临着诸多问题。虽然腹部B超、CT或MRI可以较为迅速地诊断胰腺内占位性病变，但其对良恶性疾病的鉴别诊断存在难点。超声内镜引导的细针穿刺活检或手术病理组织学检查虽然是金标准，但取材受限，且安全性受到质疑。目前，并无早期、创伤小的胰腺良恶性疾病的诊断方法。外周血指标的检测以其取材简便，无创性的操作的特点，而备受肿瘤标志物研究者的青睐。鉴别胰腺良恶性肿瘤的外周血诊断指标的发掘将有助于胰腺占位性疾病的早期诊断及时治疗。

免疫机制参与了肿瘤的发生发展，其中炎症反应据研究显示在胰腺癌的病因学中发挥了重要作用，系统性的炎症反应的表现包括CRP在内的血清标志物及血细胞、中性粒细胞及血小板等血液学标志物水平的升高。而反应炎症程度的指标包括：GPS、NLR、PLR、LMR、PNI及PI等。系统性的炎症指标与胰腺导管腺癌的转归密切相关。已有文献报道，中性粒细胞及血小板可启动炎症反应，促进肿瘤进展及转移。肿瘤细胞可以释放炎症因子如IL-6、IL-10等。而由肝脏合成的急性时相C反应蛋白不仅是全身性炎症的指标，同时可作为多种恶性肿瘤的预后评估指标。在单个指标的分析中，年龄、淋巴细胞、血小板及CRP在两组之间显著不同，与胰腺癌相比胰腺良性囊性疾病的好发年龄较低，这也符合胰腺良性囊性疾病的临床表现，单因素回归分析显示，年龄为胰腺癌的危险因素之一。NLR、PNI、PI及LMR在两组之间有显著的统计学差异，相较于胰腺良性囊性疾病，NLR、PNI及PI在胰腺癌中有所增高，而LMR反之。在一项对晚期胰腺癌患者预后评估指标的研究中，高NLR、PLR，低LMR与胰腺癌患者不良生存有关[2]。基于CRP与ALB的GPS指标，基于CRP与白细胞的PI以及基于ALB与淋巴细胞的PNI，在两组疾病中无统计学差异，未能展现出其鉴别诊断的价值。尽管系统性炎症指标与肿瘤的关系较为明确，但仍有研究结果不一致的情况。PLR 升高反映了血小板计数的相对增加或淋巴细胞计数的相对减少，是有利于肿瘤发生及进展的因素，然而在本研究中，PLT的值在胰腺癌组降低，淋巴细胞的值同样也有所降低，PLR在PCLs组与PC组无差异，对于两组疾病的诊断无明显意义。进一步用ROC曲线分析结果显示，以胰腺良性疾病为对照组，NLR、PI、PNI对胰腺癌具有诊断能力，但曲线下面积均小于CA19-9。单因素回归分析结果显示NLR评分、LMR评分、PNI评分及血清CA19-9浓度是胰腺癌的危险因素。然而，将系统性炎症多项指标与CA19-9等多项指标纳入回归方程判断胰腺癌联合诊断能力，结果显示，纳入系统性炎症指标并不能增加CA19-9对胰腺良恶性肿瘤的鉴别诊断能力。

综上所述，系统性炎症指标NLR、LMR、PNI在胰腺癌及胰腺良性囊性疾病中的水平不同，高NLR、PNI及低LMR是胰腺癌发生的危险因素，在未来的研究中需要进一步挖掘如何利用系统性炎症指标在胰腺良恶性疾病中的差异辅助两者的鉴别诊断。