热量限制饮食对非酒精性脂肪性肝病患者胰岛素抵抗、血脂和氧化应激指标的影响*

任国亮，李连生，刘 刚，丰 帆，刘 婧

作为肝脏疾病和相关死亡的主要原因，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常见的慢性肝病类型。NAFLD的病理学变化可以从肝脏脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最终导致肝硬化的发生[1，2]。研究表明，胰岛素抵抗(IR)在NAFLD形成的肝脏脂肪变性和NASH两个阶段均起到了关键性作用，而这两个阶段被证明与肝脏脂肪含量直接相关。NAFLD患者肝脏和血清氧化代谢产物增多，提示氧化应激在NAFLD的发生发展过程中起着关键作用[3，4]。到目前为止，还没有针对NAFLD的特异性治疗药物。通过饮食和运动调节改变生活方式被认为是治疗NAFLD最有效的策略。合适的营养限制热量饮食可显著改善超重和肥胖的NAFLD患者的肝功能指标[5，6]。本研究的目的是评估限制热量饮食对NAFLD患者胰岛素抵抗、血脂谱和氧化应激指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月～2019年1月我院诊治的NAFLD患者124例，男性74例，女性50例；年龄为(38.8±7.2)岁。NAFLD诊断依据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2018年修订版)》标准[7]。排除标准：(1)过去3个月内进行过减肥饮食；(2)服用降血糖、降血脂和降血压药物；(3)伴有消化道出血、泌尿系结石、脑血管意外、缺血性心脏病、进展性视网膜病变。将患者随机分为A组和B组，两组一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)。受试者签署相关知情同意书，本研究通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 饮食控制措施 在A组，采用限制热量饮食模式，参考Finer N et al发表的文献[8]，给予每日热量摄入为1200～1500 kcal，同时在研究期间限制动物脂肪和含较高饱和脂肪酸的脂肪摄入，多进食蔬菜类、水果类和豆制品；B组患者自行设计饮食模式。整个研究周期为12周。

1.3 检测方法 使用ADVIA型全自动生化分析仪(西门子医学诊断产品有限公司，上海)测定空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)；使用Tecan Freedom Evolyzer-2000型全自动酶联免疫分析仪(TECAN公司，瑞士)测定血清胰岛素水平(全自动酶联免疫法)；使用UV1800PC型紫外可见分光光度计(江苏盛蓝仪器制造有限公司)测定血清丙二醛(MDA)。根据公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG(mg/dL)×空腹胰岛素(μIU/mL)/22.5，胰岛B细胞功能(HOMA-B)：HOMA-B(%)=20×空腹胰岛素(μIU/mL)/[FPG(mg/dL)-3.5]和胰岛素敏感性检测指标(QUICKI)：QUICKI=1/{lg[空腹胰岛素(μIU/mL)+lg[FPG(mg/dL)]}。

2 结果

2.1 两组糖代谢指标比较 治疗前，两组糖代谢指标无显著性差异(P>0.05)；经过12周饮食治疗后，A组HOMA-IR显著低于B组(P<0.05)，而QUICKI显著高于B组(P<0.05，表1)。

2.2 两组血脂谱比较 治疗前，两组血脂指标HDL、LDL、TG和TC水平无显著性差异(P>0.05)；在12周观察期末，A组血LDL、TC和TG水平显著低于(P<0.05)，而血HDL水平显著高于B组(P<0.05，表2)。

表1 两组患者治疗前后血糖指标比较

与B组患者比，①P<0.05

表2 两组治疗前后血脂谱比较

与B组患者比，①P<0.05

2.3 两组血清MDA水平比较 治疗前，A组血MDA水平为(60.6±35.2)μmol/L，与B组[(60.7±36.2)μmol/L，P>0.05]比，无显著性差异；在12周观察期末，A组血MDA水平为(55.5±35.8)μmol/L，显著低于B组[(60.3±34.3)μmol/L，P<0.05]。

3 讨论

NAFLD是一类排除因酒精性损肝伤因素后的肝内脂肪过度沉积的临床病理综合征。随着肥胖及其相关代谢综合征的流行，NAFLD已成为我国部分富裕地区慢性肝脏疾病的主要病因之一[9]。NAFLD发病原因与胰岛素抵抗及遗传易感性有关，临床表现主要为出现超重、向心性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征的临床表现[10，11]。NAFLD与机体内胆固醇改变、血清TG水平增高以及健康相关生活质量显著下降均有明显的关联。饮食习惯的改变被认为是治疗NAFLD有效的策略，采用热量限制饮食模式后能够有效控制目标患者食物的热量。当将机体的能量消耗量调低，能够达到减重的目的，同时经热量控制饮食治疗后并不会导致营养不良状态的出现。研究表明，热量限制饮食可明显改善超重和肥胖的NAFLD患者各项代谢参数，对这些患者的身体状态有着明显的改善。本研究的目的是评估热量限制饮食对NAFLD患者胰岛素抵抗、血脂谱和氧化应激指标等各项指标的影响。

NAFLD与一系列的肝脏疾病相关，从单纯脂肪变性到炎症性脂肪性肝炎，以及肝硬化和终末期肝病等的出现。大多数NAFLD患者伴有血脂异常、氧化应激水平升高及葡萄糖代谢产物紊乱等。这些异常的代谢情况可能导致多种并发症，如代谢综合征的进展、心血管和肾脏并发症的出现、急慢性肝功能衰竭、肝细胞癌风险增加、门静脉高压以及出血风险等[12]。HOMA-IR、QUICKI等指标是基于空腹血糖及空腹胰岛素计算的，可以反映患者空腹胰岛素敏感性，是反映糖负荷后胰岛素抵抗的良好指标。本研究结果表明，经过12周限制热量饮食后，NAFLD患者HOMA-IR和QUICKI均较对照组明显改善，而其他如FPG、HOMA-B等指标没有产生显著的变化。NAFLD患者因胰岛素抵抗，机体代偿机制促使胰岛素分泌增多，引起胰岛β细胞功能衰竭，血糖升高，这或许就是NAFLD患者易于伴发糖尿病的原因。研究表明，约50%脂质代谢紊乱患者同时伴有NAFLD。由于NAFLD患者TG在体内沉积，血脂谱中常常表现为TG升高为主。一般情况下，肝脏所合成的TG以脂肪微粒的形式储存在细胞质中，HDL通过与受体相互作用后使胆固醇从动脉壁内膜中逆行运输至肝脏，参与氧化LDL的逆向转运，同时可以抑制LDL氧化过程。所以，HDL有助于减轻患者体内氧化应激程度，可以进一步降低NAFLD的发生。目前的研究报道对HDL与NAFLD发生是否相关的结论尚未统一。在本研究中，经过12周限制热量饮食治疗后，A组患者HDL值显著高于B组患者，且差异具有统计学意义，同时A组患者血LDL、TG和TC等血脂谱指标显著低于B组患者。不过，还需要大量的前瞻性临床研究来继续讨论HDL与NAFLD相关性。当上述LDL、TG等脂质在肝脏内沉积并对肝功能造成第一次损伤后，局部沉积于肝脏的脂质能够引起机体大量氧自由基生成，接着氧自由基介导的氧化应激损伤可以造成机体的第二次损伤。在氧自由基引起肝细胞损伤的过程中，肝细胞内的LDL和TG等脂质与氧自由基发生氧化反应并生成 MDA。在本研究中，经过治疗后的A组血清MDA显著低于B组，说明限制热量饮食可以改善NAFLD患者氧化应激损伤。

通过对现有的文献检索可知，目前关于热量限制的公认标准尚不统一。多数学者表示每日热量摄入在800～1500 kcal之间。另外，研究强调在制定热量限制饮食的同时需要兼顾每例患者的体质量及身体代谢状态。热量限制饮食发挥其有益作用的确切分子机制尚未完全阐明[13]，但越来越多的证据支持sirtuins作为细胞代谢传感器来检测能量的有效性和限制热量饮食的细胞效应的介质[14，15]。目前研究表明，sirtuins能够对机体内的代谢及代谢相关疾病产生重要的调节作用，sirtuin家族在代谢方面的作用被广泛关注。sirtuins是一类依赖NADC的蛋白/组蛋白去乙酰酶家族，在哺乳动物中，发现sirtuin家族包含7种蛋白质(SIRT1-SIRT7)，其中sirtuin-1(SIRT1)可调节多种代谢途径，包括糖稳态、脂代谢、胰岛素分泌和敏感性、细胞衰老和凋亡[16]。已有研究认为限制热量饮食的有益细胞效应在很大程度上是通过SIRT1的诱导而实现的[17-19]。有证据表明，NAFLD患者SIRT1蛋白表达和血浆SIRT1水平降低[20]。因此，SIRT1是预防和减少NAFLD并发症、疾病发展和进展为肝炎的潜在的治疗靶点。