妊娠中期应用替比夫定控制乙型肝炎病毒携带孕妇病毒载量及其阻断母婴传播效果分析*

范 凌，杨 军，纪风兵，周 琴

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)可引起慢性肝损伤和肝纤维化，存在导致肝硬化、肝癌和肝衰竭的风险[1，2]。携带HBV孕妇血清HBV DNA载量高是HBV宫内传播的主要原因，引起新生儿感染HBV的风险大大增高，而携带病毒的孕妇一旦发生产后大出血、妊娠高血压和早产等并发症时，新生儿感染的几率更大[3]。阻断HBV母婴传播具有重要的临床意义。替比夫定是一种抗病毒药物，常常被用于妊娠期携带HBV孕妇的母婴传播阻断治疗[4，5]。本研究在妊娠中期应用替比夫定治疗了60例HBV携带者，旨在观察其阻断HBV传播的效果及其对新生儿的影响，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年2月～2018年2月我院诊治的妊娠中期HBV携带孕妇60例，年龄为23～37岁，平均年龄为(28.3±4.6)岁。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[6]，血清HBsAg和HBeAg阳性均在半年以上，血清HBV DNA≥1×107copies/mL，过去3个月内未服用过细胞毒性药物、免疫调节剂或免疫抑制剂、抗病毒药物、皮质激素类药物等可能影响研究结果的药物，受试者孕周均满12周。排除标准：①存在保胎病史或在妊娠中期有先兆流产史；②接受过肝移植者；③丈夫为HBV感染者；④伴有精神性疾病、严重器质性病变、内分泌系统疾病或恶性肿瘤患者；⑤伴有其他类型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体感染者；⑥有替比夫定等药物过敏史和过敏体质者；⑦超声检查提示胎儿畸形者。将患者随机分为两组，两组年龄和妊娠情况比较具有良好的可比性(P>0.05)。孕妇及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理学委员会审核通过。

1.2 治疗方法 在妊娠6个月时，给予观察组孕妇替比夫定(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20070028)600 mg口服，1次/d，连续服用至产后1周；对照组孕妇不接受抗病毒处理。两组新生儿出生后均常规给予重组人乙肝疫苗(深圳泰康生物制品有限公司，国药准字：S20050008)5 μg，在出生后6 h、1个月和6个月3次皮下注射。于分娩后6 h和1个月龄时，常规给予乙肝免疫球蛋白(广东卫伦生物制药有限公司，国药准字：S20043064)100 IU皮下注射。

1.3 检测指标 采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA水平(美国伯乐公司)；采用电化学发光法检测血清HBsAg(广州微光科技有限公司)；使用美国雅培公司C8000型全自动生化分析仪检测血生化指标；采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-6(IL-6)水平(上海抚生实业有限公司)。由责任护士准确检测并记录两组新生儿胎龄、体质量、身长和Apgar评分，其中Apgar评分包括肌张力、脉搏、皱眉动作即对刺激的反应、外貌(肤色)和呼吸5个方面，均为0～2分。根据新生儿体征评分，0～3分为重度窒息，4～7分为轻度窒息，8～10分为无窒息(正常)。

2 结果

2.1 两组孕妇血清HBV DNA水平变化 治疗前和分娩后12周，两组孕妇血清HBV DNA水平无统计学差异(P>0.05)；分娩前，观察组孕妇血清HBV DNA水平显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组孕妇血清HBV DNA水平变化

与对照组比，①P<0.05

2.2 两组孕妇血清细胞因子水平比较 治疗前，两组血清IL-2、IL-4和IL-6水平无统计学差异(P>0.05)；分娩后，观察组血清IL-2水平显著高于，而IL-4和IL-6水平显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血清细胞因子水平比较

与对照组比，①P<0.05

2.3 两组新生儿指标比较 两组新生儿指标比较，无统计学差异(P>0.05，表3)。

表3 两组新生儿指标比较

2.4 两组婴儿血清HBsAg和HBV DNA阳性率比较 见表4。

表4 两组婴儿血清HBsAg和HBV DNA阳性率[n(%)]比较

3 讨论

HBV主要传播途径包括母婴传播、血液传播和性传播，其中40%以上是由母婴传播所引起。在无干预的情况下，血液HBV DNA高载量的孕妇其新生儿感染的风险高达70%～80%[7]。现阶段，随着乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的推广和普及应用，HBV母婴传播得到了有效的阻断和控制，但仍有部分新生儿尽管采取了主被动双重联合免疫，还是会由于发生宫内感染而出现阻断失败的情况，失败率约为10%～15%[8]。因在宫缩过程中，胎盘上的绒毛血管可能会发生破裂，使得母亲血液进入婴儿血液循环。此外，在分娩过程中，婴儿会吞咽部分母亲的血液、阴道分泌物和羊水等被HBV污染的体液。研究认为，快速降低携带HBV孕妇体内HBV DNA水平对预防胎儿宫内感染至关重要[9，10]。世界各国在应用替比夫定处理妊娠期孕妇感染方面具有一定的安全性共识，并将其作为妊娠期HBV感染孕妇抗病毒治疗的推荐药物。因替比夫定是妊娠分类B级药物，安全性较高，可应用于HBV感染的孕妇，且作为磷酸化的代谢产物，能够有效抑制HBV DNA基因链的复制和延长，从而有效降低感染者血清HBV DNA水平。本研究在分娩前，观察组血清HBV DNA水平已显著低于对照组，有效降低了传播病毒的风险，使宫内感染发生的可能性大为下降[11，12]。

携带HBV孕妇病毒持续感染所引起的免疫应答可导致炎症反应的产生，从而介导肝细胞损伤，反复的炎性刺激使肝细胞反复变性、坏死和再生，容易诱导肝脏微循环出现紊乱而导致代谢困难，再加上细胞外基质沉积、内部纤维结缔组织增生等，最终引发肝纤维化，降低肝脏功能[13，14]。其中，IL-2和IL-4在HBV感染所引起的免疫应答反应中发挥着重要的作用。本研究结果显示，分娩前，观察组血清IL-4和IL-6 水平显著低于对照组，但血清IL-2水平显著高于对照组，提示妊娠中期给予抗病毒治疗使机体的炎症反应得到了显著的改善。研究指出，替比夫定可参与调控IL-4等炎症介质水平，使血清IL-4和IL-6水平降低，肥大细胞增殖和组胺的释放水平随之下降，血清IL-2水平升高考虑与其双向免疫调节作用有关[15]。大量动物实验和临床研究证实IL-2具备提高NK细胞、细胞毒性T细胞反应性的潜能，临床可用于治疗严重感染患者[16]。替比夫定通过抑制HBV DNA多聚酶生物活性来抑制HBV DNA的复制，有助于缓解机体的反应水平，降低HBV持续感染状况，进而调控炎症因子的释放，减轻肝损伤。研究表明，替比夫定的应用效果较好[17，18]。

本研究还发现，两组新生儿指标比较无统计学差异，提示替比夫定的使用对妊娠中期携带HBV孕妇分娩的新生儿的胎龄、体质量、身长和Apgar评分等指标的影响较小。HBV感染孕妇血清HBsAg阳性，其水平对孕妇传播病毒的影响还在研究中[19，20]。本研究结果显示，两组新生儿6月龄和1岁时，观察组HBsAg阳性率为0.0%，只有对照组有1例婴儿感染，其原因仍需要研究。替比夫定的使用可较好地控制母婴HBV传播，但是否能显著降低新生儿HBV感染率，需要在大样本和长时间的观察才能明确。因妊娠中期使用替比夫定可较快降低孕妇体内HBV DNA载量，最大限度地降低HBV宫内感染率，对孕妇也具有保护肝功能不受损的作用。此外，研究证实天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L对映体替比夫定的抗病毒作用不会对人体DNA聚合酶的活性产生影响，对胚胎无生殖毒性、遗传毒性、致癌性，且以单纯扩散的方式透过胎盘，胚胎和胎儿暴露于替比夫定环境下不会产生不良影响。再加上重组乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白的使用，可进一步降低新生儿HBV感染的发生[21-25]。

综上所述，在妊娠中期对携带HBV的孕妇给予替比夫定进行治疗可大大降低血清HBV DNA水平，改善肝功能，调节免疫功能，较好地控制母婴病毒传播。有关阻断病毒围生期传播的研究较多，但结论的得出往往比较困难，需要严密的科学设计、精确的检测和科学的分析。在婴儿成长过程中的条件控制和良好习惯的养成，对控制HBV感染也非常重要。