长期输血患者心脏、肝脏铁负荷的评估及其与心功能关系的MR研究＊

黄璐，韩瑞，王思勇，廖茜

（1.华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科，武汉430030；2.武汉市第一医院放射科，武汉430022；3.南昌大学第一附属医院影像科，南昌330006）

临床上常见的血液病，如再生障碍性贫血、地中海贫血等，患者由于长期输血依赖治疗导致体内铁沉积过多而形成铁过载[1,2]。如果没有及时给予有效去铁治疗，这些铁广泛沉积于肝脏、心脏等器官的实质细胞，导致重要脏器的结构损害和功能障碍[3,4]。肝脏是铁储存的最主要器官，肝脏铁过载常伴有不同程度的纤维化或肝硬化，甚至可能导致肝癌。心脏也是铁沉积的靶器官之一，心脏铁过载可引起心功能障碍，严重时可诱发心力衰竭，是青年重症地中海贫血患者死亡的重要原因之一。内脏铁过载的金标准为穿刺活检，但因有创性难以广泛开展[5]。肝铁的升高预示着心脏并发症的前瞻性风险，但在肝铁浓度较低时也可以出现心铁过载。心内膜活检不仅并发症严重，且假阴性率高，常常低估心肌铁负荷程度[6]。磁共振成像具有无创、无电离辐射和组织分辨率高等优点，特别是组织特征技术的出现，可以定量分析组织的病理学改变，如纤维化、水肿、铁沉积等病理学改变[7,8]。有效横向弛豫时间（T2*）成像通过多个回波时间计算出T2*定量评估铁沉积程度[9]。本研究的目的是应用磁共振T2*map成像定量测定长期输血患者的心肌、肝脏铁负荷情况，并评价其与心功能的关系，为输血依赖性患者铁过载和心功能障碍的早期诊断、早期治疗提供重要参考指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集长期输血患者25例（长期输血组），其中男19例，女6例，年龄（40±15）岁。同时纳入年龄（39±16）岁和性别匹配的22例健康志愿者作为正常对照组，均无心血管疾病、系统性疾病和血液系统疾病，心电图和超声心动图正常。长期输血组患者纳入标准为：⑴输血史≥1年，输血次数≥10次，铁蛋白大于1000μg/L；⑵患者签署知情同意书；⑶能配合磁共振检查。排除标准为：严重心律失常、心率超过100次/min、呼吸运动不能配合、幽闭恐惧症及其他原因不能完成MRI有效序列扫描。

1.2 扫描方法 长期输血组和正常对照组的患者均在1.5T磁共振扫描仪上完成检查（HDxt Cvi，GE Healthcare，USA，或Avanto，Siemens，Germany）。长期输血组中有16例仅行肝脏MRI扫描，余病例均行心肝MRI扫描。患者取仰卧位，采用八通道心脏相控阵线圈，心电门控和呼吸门控触发。扫描序列包括用于心功能分析的左心室的连续短轴面稳态自由进动（steady state free procession,SSFP）电影序列，扫描范围从二尖瓣环至心尖，成像参数：回波时间 （ehco time，TE）1.7ms，重复时间（repetition time，TR）3.8ms，翻 转 角（flip angle，FA）45°，层 厚8mm，间隔2mm；用于心肌铁负荷评估的门控单次屏气八回波心肌T2*map序列，成像参数：TE(2.5-16.8)ms，回波间隔2.0ms，共8个回波，TR 28.2ms，FA 35°，层厚8mm，间隔2mm；用于肝铁负荷评估的横轴面肝脏T2*map序列，成像参数：TE(2.2-17.9)ms，回波间隔2.2ms，共8个回波，TR 24.5ms，FA 35°，层厚8mm，间隔2mm。

1.3 图像分析 心功能和心肌T2*使用心脏专用分析软件（Cvi42）进行评价，肝脏T2*map图像ADW4.4工作站上应用Functool的R2*mapping软件包测量T2*。

心功能参数包括左、右心室的舒张末期、收缩末期容积、每搏输出量、内径、射血分数及左心室缩短率和左心室重量。所有容积参数和左心室重量均经过体表面积标准化。左心室心肌T2*节段分析按照美国心脏病协会模型将左心室心肌划分为16个心肌节段[10]，通过勾画左心室的心内膜及心外膜，选择左心室下插入点作为参考点，通过曲线拟合计算T2*值，分别测量各个心肌节段的T2*值。肝脏最大横截面积的层面分别选择3个感兴趣区（region of interest，ROI），ROI面积80-150mm2，避开血管和胆管。肝T2*值取3个ROI测量值的平均值。

1.4 铁过载的诊断标准 依据文献报道的铁沉积分度标准[11,12]：心脏T2*＜20ms诊断为心肌铁过载，15-20ms为轻度铁过载，10-15ms为中度铁过载，＜10ms为重度铁过载。肝脏T2*＜6.7 ms诊断为肝脏铁过载，2.7-6.7 ms为轻度铁过载，1.4-2.7ms为中度铁过载，＜1.4 ms为重度铁过载。

1.5 统计学分析 所有的统计学分析使用SPSS23.0软件包进行分析。连续型变量数据按照平均值±标准差的形式表示，分类型变量数据按照百分比形式表示。所有MR测量参数均经过正态分布分析。长期输血组和正常对照组的MR测量参数采用独立样本t检验；心脏、肝脏铁负荷程度与心功能的关系采用Pearson相关分析。ROC曲线用于分析心功能参数中检出长期输血患者早期心功能不全最敏感和特异的参数。P＜0.05认为具有显著统计学意义。

2 结果

2.1 长期输血组MR表现 长期输血组共25例，其中再生障碍性贫血9例（36%），肝硬化患者6例（24%），骨髓异常增生综合征4例（16%），地中海贫血3例（12%），白血病3例（12%）。在这25例患者中，心包积液9例（36%），左心室扩大6例（24%），其中2例双心室扩大（8%），心肌运动减弱3例（12%）；随着TE的延长心肌T2*图像信号强度明显下降者2例（8%），见图1。25例患者的肝脏信号强度均有不同程度下降（100%）。见图2。

图1 骨髓异常增殖症患者的心脏T2*图像图1A-D分别为T2*map图像的第1，3，5，8个回波时间图像，心室壁随TE的延长信号明显减低，为心肌的铁过载；肝脾均有铁过载表现

图2 再生障碍型患者的肝脏T2*图像图2A-D为T2*map图像的第1，3，5，8个回波时间图像，肝脾的信号强度随着回波时间的延长明显减低

2.2 心脏、肝脏铁负荷评估 25例长期输血患者中9例（36%）同时行心肝MRI检查，5例（56%）检出有心肌铁过载，其中2例（40%）患者出现重度心肌铁过载。9例患者共144个心肌节段，其中有心肌铁过载节段32段（22%），其中轻度8段（25%），中度18段（56%）和重度6段（19%）。前壁铁过载节段最多，且占重度铁过载节段的50%，其次为下壁，再次为间壁，侧壁最少受到累及，尤其是前侧壁。该9例均存在肝铁过载，其中轻度5例（56%），中度（22%）和重度（22%）各2例。余16例患者仅行肝脏MRI检查，其中3例中度肝铁过载，4例轻度肝铁过载，9例未检出肝铁过载。长期输血组与正常对照组的心、肝T2*值见表1，心T2*值比较无显著性差异（t=1.116，P=0.293），但肝T2*值比较具有显著性差异（t=7.900，P＜0.001）。长期输血组心、肝T2*值无显著相关性（r=0.231，P=0.277）。

表1 长期输血组与正常对照组心、肝T2*值

2.3 心功能的评估 长期输血组的心功能评估见表2。与正常对照组比较，长期出血组的双心室舒张末期容积、收缩末期容积、每搏输出量、射血分数和左室重量、右室心腔内径没有显著的统计学差异（P>0.05）。左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension,LVESD）较对照组明显扩大（t=3.053，P=0.005）。左室心腔缩短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)在正常值范围内，但较于对照组明显减低（t=3.114，P=0.004）。ROC曲线（图3）可见LVESD和LVFS能检出长期输血患者的早期心功能不全（LVESD:AUC=0.83，敏感性86%，特异性81%，P=0.009，;LVFS：AUC=0.87，敏感性86%，特异性67%，P=0.004），而LVEF不能区分长期输血患者和正常对照组的心功能差异（AUC=0.61，P=0.381）。长期输血组心、肝T2*值与心功能参数均无相关性（P＞0.05）。

表2 长期输血组和正常对照组心功能参数

图3 LVESD、LVFS和LVEF鉴别长期输血组和正常对照组心功能不全的ROC曲线

3 讨论

输血依赖患者体内红细胞被吞噬后，铁会游离并沉积下来，而人体不会主动排泄铁，铁就在相应脏器逐渐累积，最终导致其功能障碍，如心脏、肝脏等，其中心力衰竭为输血依赖患者的重要死亡原因之一[13]。临床上心铁沉积常到出现明显心力衰竭症状时才确诊，贻误了最佳的治疗时机。心力衰竭一旦出现即使给予强效的铁螯合治疗，其预后依然很差。若能早期诊断并给予强效的铁螯合治疗，铁过载心肌病是可逆转的，可以明显降低心力衰竭的发病率和死亡率，因此准确、及时地诊断铁过载及心功能不全是临床亟待解决的问题[14]。

目前MR的有效横向弛豫时间成像（T2*map）可通过组织中的铁引起周围磁场的不均匀性来间接检出铁沉积程度[12]。T2*与心脏门控相结合，且相对自旋回波T2技术受心脏的收缩和呼吸运动影响较小，采集时间较短，可以用于输血依赖患者的心、肝铁沉积的早期筛查和去铁治疗的监测。在1.5T磁共振扫描仪上，正常心肌和肝脏的T2*值范围分别为(52±16)ms和(33±7)ms[8,11]，与本研究中正常对照组的心肌T2*值(46.9±6.6)ms、肝脏T2*值(29.2±7.8)ms相近，说明本研究正常对照组心肌和肝脏的T2*map的扫描和测量有效性和准确性。本研究中采用T2*map八回波梯度回波序列，随着TE时间的延长长期输血患者的心、肝信号强度均有不同程度的下降，但心T2*值与对照组比较未见明显减低，而肝T2*值明显低于对照组，说明肝脏铁负荷与心肌铁负荷存在着不一致性，进一步说明由肝脏铁过载对心肌铁过载预测的准确性不高。本研究中长期输血组有5例患者同时存在心肌铁过载和肝铁过载，但是所测量的心肌T2*值与肝T2*值不具相关性，这与本课题组前期的动物实验研究结果相一致[6]，同时也与Fischer等研究发现一致[5]。当然本研究中长期输血组样本量小，有待大样本量的验证，但本研究结果可以说明输血依赖患者发生心脏病并发症的风险不能以肝铁负荷程度来判断和预测，心肌铁负荷需要单独测量评估，从而提高心肌铁过载的检出率，及早诊断是否存在心肌铁过载。

文献[15,16,17]显示心脏轻中度铁过载时铁尚能与剩余的转铁蛋白结合，此时无铁毒性，铁在心脏以正常贮存形式沉积，T2*值会下降，但不影响心功能，当超出了转铁蛋白结合能力时，自由铁变成非转铁蛋白结合铁，其毒性明显高于结合铁，且其会促进自由基的形成，在心脏中，氧自由基能破坏线粒体中呼吸链的功能，即出现心功能不全。重度铁过载时转铁蛋白铁饱和，铁与非转铁蛋白结合，这时才表现心脏毒性，故铁过载与LVEF无相关性。本研究中长期输血组5例患者出现了心肌铁过载，其中有2例患者局部心肌已经重度铁过载，而左右心室的射血分数仍在正常值范围内，与文献报道一致，另外贫血患者因心脏处于低阻高排状态，其射血分数本就比正常人高，即使有所下降也可能在正常值范围内。本研究中长期输血组心、肝T2*值与心功能参数均无相关性，测量的心肌T2*值和心功能的关系在一定范围内几乎无相关性，但是铁浓度超出了阈值则心功能会迅速恶化出现临床症状[13]，这就解释了为什么异常的收缩功能是心肌铁毒性的晚期征象，因而应该寻找更理想的心功能参数来代替射血分数评价其心功能。笔者在长期输血组和对照组的心功能比较中，发现LVESD和LVFS具有明显的差异，且ROC曲线分析发现LVESD和LVFS能检出长期输血组患者的早期心功能不全，尤其是LVESD较LVFS具有更高的特异性。LVESD能否替代LVEF用于临床判断长期输血患者的心功能不全还需要更大的样本量来证实我们的推测。本组铁过载患者中9例患者出现心包积液，但患者LVEF在正常范围内，可能是由于原发疾病所致，也可能是患者的心功能已经受损，但LVEF不能反映，这也说明LVEF的变化对预测心肌铁过载的意义不大。

综上所述，肝铁浓度无法预测心肌铁负荷程度和心功能障碍。铁过载患者出现心肌铁过载，LVEF却在正常范围内，因而不能准确作为预测心肌铁过载患者心功能障碍的敏感指标，LVESD有可能成为预测心肌铁过载患者心功能的新指标。