联合Nomogram模型预测卵巢囊腺瘤分类的价值

潘淑淑 沈起钧 阮玫 单嫣娜 胡广柱 庞佩佩

卵巢囊腺瘤是最常见的良性上皮性肿瘤，其中浆液性囊腺瘤占70%，黏液性囊腺瘤占25%，而子宫内膜样和透明细胞囊腺瘤极为罕见[1-2]。浆液性囊腺瘤在KRAS及BRAF基因中没有突变，其恶变率极低，因此，无临床症状的患者，建议随访而不进行有创操作[1，3]。黏液性囊腺瘤中高达58%病例存在KRAS基因突变，易发展为多种组织学类型的交界性和恶性肿瘤，因此需积极干预[4-5]。如果能在术前预测囊腺瘤的分类，将有助于患者的治疗及预后判断。

增强CT检查作为诊断卵巢肿瘤及评估预后常用的影像学检查手段，并不能为诊断提供定量的客观依据。影像医师主要依据肿瘤分隔、囊腔数、囊液成分等影像特征对浆液性及黏液性囊腺瘤进行主观诊断鉴别。影像组学分析能够客观量化人眼无法观察到的肿瘤影像表型的异质性及灰度强度位置关系等内部微观改变，避免了主观经验和专业水平等的影响[6-8]。但目前涉及卵巢囊腺瘤的影像组学研究较少，本文通过对卵巢囊腺瘤增强CT影像组学的研究，旨在寻找客观量化判断其分类的新参数，建立影像组学与影像特征联合的Nomogram模型、探讨其诊断价值。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾性选取2016年6月至2018年12月在本院经手术病理学检查确诊的卵巢囊腺瘤患者为研究对象。纳入标准：（1）在本院行手术切除治疗；（2）手术切除标本经病理学检查证实；（3）手术前行CT增强扫描；（4）CT 检查前未行放、化疗等。排除标准：（1）扫描区域存在伪影，并影响病灶显示；（2）扫描范围未能将病灶完全包括。共收集患者91例，出现伪影或病灶扫描不全8例，最终入选83例。其中浆液性囊腺瘤44例，黏液性囊腺瘤39例。

1.2 检查方法 患者腹盆腔CT检查采用16排CT机（美国GE公司，型号Optima 540）平静状态下屏气时采集图像，从肘前静脉注射非离子型碘对比剂（商品名：优维显，320mg I/ml），注射流率 3ml/s，平扫后约 80s获得静脉期增强图像。扫描参数：管电压120kV，管电流220～400mA，螺距 0.99：1；矩阵 512×512，准直 1.25mm。扫描范围：耻骨联合下缘向上至髂前上棘水平（如病灶较大，向上扫描包括病灶全部），常规扫描层厚和层间距均为5mm。

1.3 图像处理 在医院影像归档和通信系统工作站中记录病灶的大小、囊腔数（囊的定义：薄壁分隔完整的视为1个囊）；并将所有患者的增强CT图像以医学数字成像和通信（digital imaging and communications in medicine，DICOM）格式导出，由2位影像医师（1位工作4年的住院医师，1位工作14年的副主任医师）使用ITK-SNAP（版本 3.6）软件分别对病灶增强图像进行感兴趣区（region of interest，ROI）勾画。为排除病灶边缘引起的假异质性，ROI的设置基于像素点沿病灶内缘手工逐层勾勒整个肿瘤，最终在软件上得出三维的肿瘤区域。

1.4 影像组学参数提取 根据组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC），分析结果，选取高年资医师勾勒的数据进行分析，将勾画完成的图像分别导入美国GE公司Analysis Kit（AK）软件提取病灶纹理特征，通过分层抽样随机将浆液性囊腺瘤与黏液性囊腺瘤分为训练集58例（70%）及测试集25例（30%）。将训练集数据获取的影像组学参数，经过数据降维（方差分析、秩和检验、多元逻辑回归分析、去除相关系数＞0.9及LASSO算法），得到有统计学意义的影像组学参数，经多元逻辑回归建模得到影像分数Radscore，基于Radscore及病灶囊腔数联合绘制Nomogram。即本研究流程可分为4个部分：图像获取、ROI分割、特征提取和组学模型构建，见图1。

图1 本研究流程图

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件和R语言统计建模软件（版本3.3.2）。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以频数和构成比表示，两组比较采用χ2检验。观察者组间一致性分析采用ICC分析，ICC值0.75～1视为良好，ICC值 0.4～0.75视为合理，ICC值0～0.4视为差。采用ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度和准确度评估分类效能，分别对影像组学特征和Nomogram模型进行ROC分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 浆液性囊腺瘤患者与黏液性囊腺瘤患者临床及影像特征比较 浆液性囊腺瘤患者与黏液性囊腺瘤患者年龄、左右卵巢发生的部位、CA125水平、病灶最大径比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而黏液性囊腺瘤患者影像特征囊腔数多于浆液性囊腺瘤患者，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 观察者组间一致性分析结果 观察者组间一致性分析ICC值0.86～0.97，表明组间影像组学参数提取一致性良好，根据组间ICC结果，本研究选取高年资医师勾勒的ROI进行影像组学分析，见表2。

2.3 影像组学参数的构建和测试 AK软件共提取396个影像组学参数，经数据降维处理后得到5个具有统计学意义的影像组学参数，见表 3，分别为：CSAD，o1、Ca90，o7、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、LISAE。通过基于训练集的多元逻辑回归分析，对各自加权系数的线性组合计算得到Radscore。Radscore=－0.009－0.864×CSAD，o1＋1.417×Ca90，o7－2.259×LRHGLEa0，o7＋0.1×LRHGLEa90，o7＋0.799× LISAE。

根据AUC得到各个影像组学参数的诊断效能，依次为：Radscore、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、Ca90，o7、LISAE、CSAD，o1。Radscore在训练集和测试集鉴别浆液性与黏液性囊腺瘤病变的诊断效能均高于单一影像组学参数，见表4。

表1 浆液性囊腺瘤患者与黏液性囊腺瘤患者临床及影像特征比较

表2 影像组学参数的一致性分析

表3 各影像组学参数在训练集与测试集的比较

表4 各影像组学参数在训练集与测试集的诊断效能

2.4 训练集、测试集的诊断效能 联合训练集的病灶囊腔数、Radscore构建Nomogram模型，该模型在训练集的 AUC、灵敏度、特异度分别为 0.94、0.91、0.85；在测试集得到 AUC、灵敏度、特异度为 0.85、0.90、0.80，见图2。

图2 联合Nomogram及模型测试（a：结合Radscore和囊腔数构建的联合Nomogram；b：联合构建模型在训练集的ROC曲线；c：联合构建模型在测试集的ROC曲线）

3 讨论

本研究结果与既往研究结果相符[9-11]，影像组学能有效量化肿瘤内部异质性，构建的联合Nomogram模型能够应用于卵巢浆液性与黏液性囊腺瘤的分类评估。既往研究总结了浆液性囊腺瘤的典型影像特征：寡囊，薄壁囊肿，充满单纯液体[3]。黏液性囊腺瘤影像表现为多囊，大小不等，包含粘稠的黏液性物质[2，4]。目前，浆液性和黏液性囊腺瘤的影像诊断主要基于寡囊/多囊这一特征，但是目前尚无文献定义囊腔数，临床诊断主要取决于影像医师的主观判断。在本研究中，2位影像医师统计了囊腔数，并发现两者存在统计学差异，可以更客观地对两者量化识别。此外，影像组学可用于肿瘤内部异质性的分析，但不能评估病变寡囊/多囊的影像特征。因此，囊腔数与影像组学的结合可以更好地互补。

本研究分析得到的5个影像组学参数，分别为CSAD，o1、Ca90，o7、LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7、LISAE。CSAD，o1及 Ca90，o7均属于灰度共生矩阵特征，CSAD，o1是同一组内图像灰度相似度的量化指标[13]；Ca90，o7是相邻像素中灰度的相似性指标。本研究发现 CSAD，o1值越大，Ca90，o7值越小，病灶的异质性越好，即 CSAD，o1值与病灶异质性呈正相关，Ca90，o7值与病灶异质性呈负相关。LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7属于灰度游程长度矩阵特征，是图像纹理光滑程度的量化指标[14]，本研究发现 LRHGLEa0，o7、LRHGLEa90，o7值越小，病灶的异质性越好，提示两者与病灶的异质性呈负相关。LISAE属于灰度区域大小矩阵特征，是图像纹理均匀度的量化指标[15]，本研究发现LISAE越大，病灶的异质性越好，提示该特征与病灶的异质性呈正相关。通过多元逻辑回归分析，对各自加权系数的线性组合计算得到Radscore。本研究结果显示黏液性囊腺瘤的Radscore值明显高于浆液性囊腺瘤，提示黏液性囊腺瘤内部中央瘢痕样结构、分隔、丰富血管使其肿瘤异质性更明显，且Radscore在训练集和测试集的AUC诊断效能均高于单一影像组学参数。

本研究将Radscore与囊腔数联合构建Nomogram模型，使复杂的统计模型简化为精简图像。联合Nomogram的分析可以用来探索浆液性和黏液性囊腺瘤内部异质性与影像组学特征的潜在关联，并且提高了模型的预测准确性。本研究Nomogram模型经ROC分析训练集与测试集的AUC分别为0.94、0.85，能够对卵巢囊腺瘤分类做出有效预测。

本研究中2位影像医师虽然工作时间和经验差距很大，但手工提取ROI的影像组学结果一致性满意，说明影像组学分析受主观经验干扰少，即使是低年资的医师也可以准确勾勒病灶边缘，从而保证了影像组学的再现性及模型构建的可靠性。一致性分析提示LRHGLEa0，o7与LRHGLEa90，o7具有较高的信度，两者均属于灰度游程长度矩阵特征，分析原因是灰度游程长度矩阵特征对噪声的影响较小，且不易受采集参数因素的影响[16-17]。

当然，本研究存在不足之处。（1）样本量偏小，并存在一定选择偏倚，可能会影响统计学效能。（2）因囊腺瘤形态不规则，本研究采用的手动分割方法在勾画病灶边界时无法完全避免容积效应的干扰。（3）本研究是基于回顾性的数据研究，需进一步的前瞻性研究验证这个方法是否适用。

综上所述，增强CT影像组学参数能够有效量化肿瘤内部异质性，构建的联合Nomogram模型可作为预测卵巢囊腺瘤分类的定量影像标志物，为患者个性化治疗方案的选择提供帮助。