糖尿病肾病患者血清sfrp-1水平及其与肾损害的关系研究

季伟琴

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者随着病程延长、血糖控制不良而发生的肾损害，是2型糖尿病常见的并发症之一。DN患者早期仅表现为轻度蛋白尿、蛋白滤过率增加，随着肾损害进一步加重，可出现肾小球滤过率降低、肾衰竭等，严重影响患者身体健康和生活质量[1-2]。分泌型卷曲相关蛋白-1（sfrp-1）为sfrp家族成员之一，为 Wnt/β-波连蛋白（β-catenin）的负调节蛋白，在恶性肿瘤发生、发展中起重要作用。Wnt/β-catenin信号通路在纤维化过程中发挥重要作用，因此sfrp-1在纤维化中起的作用也受关注[3-5]。本研究通过检测DN患者血清sfrp-1水平，探讨血清sfrp-1水平与患者肾损害的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2018年12月杭州市第一人民医院内分泌科收治的90例DN患者为研究对象（DN组），患者符合2型糖尿病诊断标准[6]，且尿蛋白排泄率≥20μg/min；排除患肾脏肿瘤及其它肾脏疾病者，严重心、肝功能异常者，自身免疫系统疾病者，急慢性感染性疾病者，其它内分泌疾病者。另择同期在杭州市第一人民医院行健康体检者90例作为对照（C组）。DN组患者和C组体检者性别、年龄、体重比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经杭州市第一人民医院伦理委员会审批，患者知情同意。

表1 DN组患者和C组体检者性别、年龄、体重比较

1.2 方法 抽取DN组患者和C组体检者空腹外周静脉血3ml，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清sfrp-1水平（试剂盒购自美国USCNK公司）。同时检测肾功能指标白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、β2-微球蛋白（β2-MG）和肾纤维化指标转化生长因子β1（TGF-β1）、金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）、结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅳ型胶原（CⅣ）水平。观察并比较两组血清sfrp-1水平、肾功能指标、肾纤维化指标，并分析DN组患者血清sfrp-1水平与肾功能和肾纤维化指标的相关性。

1.3 统计学处理 采用SPSS20.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关分析血清sfrp-1与肾功能指标和肾纤维化指标的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DN组患者和C组体检者血清sfrp-1水平比较 DN组患者血清sfrp-1水平低于C组[（1245.06±587.19）pg/ml比（1542.25±614.52）pg/ml]，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 DN组患者和C组体检者肾功能指标比较 DN组患者Alb水平低于 C 组（P＜0.05），Scr、BUN、UA、β2-MG水平均高于C组（均P＜0.05），见表2。

2.3 DN组患者和C组体检者肾纤维化指标比较 DN组患者 TGF-β1、TIMP-1、CTGF、CⅣ水平均高于 C 组（均 P＜0.05），见表 3。

2.4 DN患者血清sfrp-1水平与肾功能和肾纤维化指标相关性分析 DN患者血清sfrp-1水平与Alb水平呈正相关（P＜0.05），与 Scr、BUN、UA、β2-MG、TGF-β1、TIMP-1、CTGF、CⅣ均呈负相关（均 P＜0.05），见表4。

3 讨论

DN为糖尿病常见的微血管并发症，DN是终末期肾病的主要原因之一[7]。DN的发病机制复杂，多种信号通路在DN的发生、发展中发挥重要作用，其中Wnt/βcatenin信号通路在DN发生、发展中具有重要作用，参与肾间质纤维化过程[8-9]。sfrp家族是Wnt受体拮抗剂，在Wnt信号通路中发挥重要作用，sfrp可在细胞外阻断Wnt信号通路，从而对Wnt信号通路发挥负调节作用[10-11]。sfrp-1为sfrp家族成员之一，是一种新发现的Wnt信号通路拮抗剂，可通过抑制Wnt信号通路在多种疾病中抑制纤维化的发生[12-13]。孟庆敏等[14]研究发现，sfrp-1在DN小鼠肾组织中表达水平降低，其可能通过Wnt4/βcatenin信号通路促进DN小鼠肾纤维化进程。可见在动物实验中DN肾组织中sfrp-1表达下降。本研究对DN患者血清sfrp-1水平进行分析，发现DN患者血清sfrp-1水平降低，表明sfrp-1可能参与DN的发病过程。

DN 患者存在肾损害，Alb、Scr、BUN、UA、β2-MG 等为典型的肾功能指标，随着DN病情的不断加重，肾小管滤过率降低、体内代谢产物蓄积、蛋白滤过率增加，从而引起 Alb水平降低，Scr、BUN、UA、β2-MG水平升高[15-17]。本研究发现DN患者Alb水平降低，Scr、BUN、UA、β2-MG水平升高，表明DN患者存在肾脏对代谢产物清除率降低、低蛋白血症、血液中代谢产物增加等肾损害表现。肾纤维化也是DN的重要表现之一，肾纤维化在肾功能衰竭中起重要作用，TGF-β1为肾纤维化的重要传导通路[18]。TIMP-1在肾纤维化的血管重塑中发挥重要作用[19]。CTGF为TGF-β1信号通路的重要下游因子，在TGF-β1致纤维化中发挥重要作用[20]。CⅣ为构成细胞外基质的重要胶原蛋白，在纤维化中发挥重要作用[21]。TGF-β1、TIMP-1、CTGF、CⅣ均与肾纤维化关系密切，可反应肾纤维化程度。本研究发现DN患者肾纤维化指标TGF-β1、TIMP-1、CTGF、CⅣ均升高，表明 DN 患者存在肾脏纤维化。

表3 DN组患者和C组体检者肾纤维化指标比较

表4 DN患者血清sfrp-1水平与肾功能和肾纤维化指标相关性分析

sfrp-1为Wnt/β-catenin信号通路抑制因子，在抑制纤维化过程中具有重要作用，因此推测sfrp-1可能与肾损害和肾纤维化关系密切，本研究发现DN患者血清sfrp-1 水平与 Alb 呈正相关，与 Scr、BUN、UA、β2-MG、TGF-β1、TIMP-1、CTGF、CⅣ均呈负相关。这表明检测血清sfrp-1水平可间接反应肾损害程度。

综上所述，DN患者血清sfrp-1水平降低，其水平高低与患者肾功能和肾纤维化关系密切，检测血清sfrp-1水平可反映DN患者的肾损害程度。本文尚有不足之处，考虑sfrp-1为Wnt/β-catenin信号通路抑制因子，Wnt/β-catenin信号通路在肾纤维化中发挥重要作用，本研究未对sfrp-1是否通过Wnt/β-catenin信号通路参与DN进展进行探讨，这会是笔者今后的研究方向。