骨性关节炎的发病机制与炎症反应的关系

程环宇 李斯明 孟庆奇 王敏

【摘要】 骨性关节炎（OA）在以往一直被认为是非炎症性关节疾病，但最近的研究发现在OA患者的关节液和组织中可以观察到炎症迹象。此外，炎症机制被认为是促进OA进展的风险因素。在人类中观察到的炎症的特定方面，包括细胞因子和趋化因子的产生、滑膜反应、细胞浸润和炎症通路激活，也在许多动物模型中观察到。在动物模型和检索到的人体组织中进行的研究表明，促炎因子可能由软骨细胞本身或滑膜和其他周围组织产生，并激活炎症通路，导致正常的关节软骨细胞遭到破坏并经历表型转变，导致关节内平衡的破坏，最终导致炎症和分解代谢基因的异常表达。本文将侧重讲述在OA的产生及进展中出现的炎症变化以及相关细胞因子及炎症因子与OA的发病机制及进展的联系。

【关键词】 骨性关节炎 白细胞 炎症反应 炎症因子

[Abstract] Osteoarthritis （OA） has previously been considered a non-inflammatory joint disease， but recent studies have found that signs of inflammation can be observed in the joint fluid and tissues of patients with OA. In addition， inflammatory mechanisms are considered to be risk factors promoting OA progression. Specific aspects of inflammation observed in humans， including the production of cytokines and chemokines， synovial response， cell infiltration， and activation of inflammatory pathways， have also been observed in many animal models. In animal models and in the tissues of the retrieved studies have shown that proinflammatory factor may be itself or by cartilage cells synovial membrane and other surrounding tissues， and activation of inflammation， causing damage to normal articular cartilage cells and phenotypic changes， resulting in destruction of intra-articular balance， eventually lead to inflammation and abnormal expression of catabolic gene. This paper will focus on the inflammatory changes in the production and progress of OA and the relationship between related cytokines and inflammatory factors and the pathogenesis and progress of OA.

骨关节炎是一种世界范围内发病率较高的肌肉骨骼疾病，目前正逐渐成为一种世界性的疾病，严重的公共卫生风险，骨关节炎的发病率在40岁之前较低，在40～60岁迅速增加，60岁以后呈线性增加[1]。骨关节炎作为一种不可逆转的慢性疾病，在病理生理学上有两个主要特点，一是关节软骨的损伤，另一个是软骨下骨硬化[2]。在OA的发病机制中，整个关节的退化，包括关节软骨、韧带、软骨下骨和关节周围肌肉，是由機械力、结构和信号通路的组合引起的[3]。以往将骨性关节炎归类于非炎症性关节疾病，但近来各种研究表明，各种免疫细胞、促炎细胞因子、补体等免疫系统各部分在骨关节炎发病过程中起着至关重要的作用[4]。在骨关节炎的发展过程中，关节组织的炎症包括细胞因子的产生、细胞的低级别浸润、滑膜细胞、关节软骨细胞等关节细胞的炎症活化[5]。在这篇综述中，我们将重点放在最近的一些研究上，这些研究提高了目前关于炎症与OA的发病及进展的联系以及炎症如何影响临床特征的知识，以及涉及的炎症机制。这些炎症机制可能影响临床试验患者的分层以及未来骨关节炎治疗的选择。参考文献包括突出共同的主题，跨越临床和基础科学。

1 滑膜炎与骨性关节炎

炎症作为OA的一个重要因素，与软骨损失的进展和OA的临床症状，包括关节疼痛、肿胀、僵硬以及炎症指标密切相关[6]。滑膜炎，包括单核细胞浸润到滑膜和促炎介质的生产，在这些炎症介质中，包括白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和趋化因子，在早期和晚期疾病很常见[6]。骨关节炎滑膜液样本中可检测到MMP-1、MMP-3、MMP-13、半胱氨酸组织蛋白酶B、S以及IL-6，虽然水平明显低于类风湿关节炎（RA）患者，但却高于健康的关节滑膜及组织[7]。滑膜积液可通过磁共振成像（MRI）或超声在关节内显示[8]。MRI显示半月板损伤与滑膜积液的关系。在创伤性半月板损伤的患者中，没有骨关节炎的影像学证据，关节镜下半月板切除术时滑膜经常发炎，炎症评分的增加与疼痛和功能障碍的增加以及独特的趋化因子有关[9]。

流行病学研究也证实，前交叉韧带（ACL）断裂与随后发生骨关节炎的风险之间有很强的关系。急性ACL损伤后，受影响膝关节滑膜液中炎症和胶原蛋白丢失的生物标志物水平高于血清[10]，提示低级别滑膜炎反映的是创伤后早期临床前疾病，可能会影响远期疗效[11]。与早期关节镜检查的内侧半月板损伤后的骨关节炎患者和晚期全关节置换术患者相比，健康个体中含有丰富的滑膜液蛋白组，具有明显的特征，这也支持了滑膜炎相关基因在OA中过表达的观点[12]。

2 关节炎中的白细胞浸润

影像学上定义的滑膜炎可反映多种组织病理学特征，包括白细胞增多或滑膜增厚和纤维化。外周白细胞异常已被报道，可能反映局部或全身炎症[13]。许多研究人员已经开始评估骨关节炎中白细胞的性质和活性。这一领域的工作刚刚开始，但需要充分了解免疫反应对疾病的影响。

在近期一项研究中，与健康对照组相比，114例骨关节炎患者外周血白细胞（PBLs）的近期表型显示，CD8+细胞比例在骨关节炎中增加，尤其是在记忆或炎症亚群中[14]。在这项研究中发现，健康对照组的T淋巴细胞随年龄增长而减少，但在膝关节骨性关节炎患者中没有观察到这种情况，这表明疾病过程发生了改变。虽然T淋巴细胞亚群增多在骨关节炎中的意义需要进一步评估，但在CD4[15]和CD8缺陷小鼠[16]的外科诱导模型中至少有一组小鼠的发病率有所降低。另一项最近的研究报告显示，三组膝关节骨性关节炎患者的PBL炎症活动增加[17]。在这项研究中，血浆中花生四烯酸代谢物前列腺素E2（PGE2）和15-羟基二十酸作为炎症的脂质介质，在鉴别有症状的膝关节骨性关节炎患者和对照组中显示出了作用。环氧化酶-2（COX-2）是花生四烯酸代谢的关键酶，其PBL表达与关节间隙在2年内逐渐缩小有关。这些结果很有意义，但需要重复验证，特别是在“放射前”疾病中，识别活动性炎症为关节疼痛的原因可能很困难。

骨关节炎滑膜液中的细胞计数被归为“非炎症性”，但可以变化超过10倍（<100～2 000个细胞/ml）。一份新报告显示，膝关节滑膜液白细胞计数与MRI上滑膜体积相关，并可能预测关节内皮质类固醇注射的症状反应[18]。如果这些结果可以在更大的人群中复制，滑膜液白细胞计数可以提供一个有效的炎症指标，指导靶向应用抗炎治疗。

最近的两项研究[19-20]采用流式细胞术研究滑膜浸润;两者都发现CD4+巨噬细胞最为丰富，其次是CD4+T淋巴细胞。在第二项研究中[20]，一小部分患者的疼痛评分与滑膜CD4+细胞比例相关，表明T细胞浸润在骨关节炎疼痛中的作用，需要进一步研究。第二项研究[20]报道了髌下脂肪垫（IFP）的类似浸润。IFP炎症在关节损伤和骨关节炎动物模型[21]中有报道，因此对其潜在机制和后果的研究还有待进一步研究。

3 炎症的机制

软骨细胞可以通过提高合成活性或增加炎症细胞因子的产生对直接的生物力学扰动做出反应，炎症细胞因子也由其他关节组织产生。由于控制关节损伤和导致关节进行性退变的生物事件之间关系的机制无法在患者体内长期评估，因此，体外和体内模型都被用来检验假设。基于体外力学加载实验的普遍共识是，损伤性静态压缩刺激蛋白多糖的耗竭和胶原网络的损伤，降低软骨基质蛋白的合成，而动态循环压缩增加基质合成活性。在创伤性损伤的反应中，全球基因表达被激活，导致炎症介质、软骨降解蛋白酶和应激诱导的细胞内信号的表达增加。影响伤害刺激的释放活性氧（ROS），从而诱导软骨细胞死亡和压力诱导激酶的活化，包括金属蛋白酶13（MMP-13），含有血小板凝血酶敏感蛋白结构域的解聚素與金属蛋白酶5（ADAMTS-5），TNF-α[22-23]。相反，足够大的非损伤性循环载荷可以抑制IL -1诱导的软骨基质降解[24]。因此，即使没有明显的炎症，软骨细胞也可能通过刺激炎症介质的表达和/或活性，或通过诱导作为反馈调节因子的抑制剂，对机械应激做出反应。

4 细胞介质与炎症因子的作用

4.1 NF-κB核转录因子

NF-κB核转录因子广泛存在于真核生物中扮演重要角色的中央控制单元过程包括炎症、免疫反应、分化、增殖、凋亡和肿瘤发生[25]。在正常情况下NF-κB和抑制剂κB（Iκb）结合起来，以非活性的形式存在于细胞质中。当收到一个激活信号，Iκb磷酸化，NF-κB发布;此时NF-κB处于激活状态[26]。激活后，NF -κB把原子核和诱发目标基因的转录，从而调节细胞因子和其他炎症介质的合成[27]。研究已经证实，NF-κB具有广泛的生物学效应，调节炎症中起着重要作用，并且是炎性细胞因子的复杂网络的一个关键环节[28-29]。此外，它调节炎症的发生和发展。例如，N-κB能够增加TNF-α和IL-1β的转录水平和，导致这两种细胞因子的分泌增加[30]，而这两种因子是参与骨关节炎的两个主要因子。

4.2 PGs

虽然OA被归类为非炎症性关节疾病，但前列腺素（PGs）被认为在该病的发病机制和进展中起着关键作用。PGE2和PGD2是软骨细胞合成的主要PGs，PGE2和PGD2的分泌[及其脱水终产物]在OA软骨中明显高于健康软骨[31]。PGE2与疼痛信号传导[32]、软骨侵蚀[33]以及与OA和佐剂诱导的关节炎相关的炎症有关，然而，PGD2和15d-PGJ2在关节软骨代谢中的作用仍存在争议。虽然有研究表明，PGD2和15d-PGJ2对抑制白细胞介素（IL）-1介导的MMPs诱导具有软骨保护作用[34]，其他研究表明这些分子有诱导软骨细胞凋亡的能力[35-36]。与这些早期观察一致，最近的数据表明软骨细胞中PG的产生随软骨细胞的区域（深度）和OA分级而变化。值得注意的是，PGE2在OA早期检测到，且剪切应力暴露时间较短，而15d-PGJ2在OA晚期检测到，并在高剪切应力长期作用于人软骨细胞后积累[37]。尽管有报道称PGs与OA的进展有关，但这一过程的潜在机制尚未阐明。

4.3 PICs

前炎性细胞活素PICs通常产生和释放到滑膜液。这些PICs中的许多都被严格控制并维持在较低的水平，以维持正常的体内平衡，而它们的平衡可能会扰乱神经系统的正常运作。在OA的PICs中，IL-1、IL-6、LIF、IL-8和IL-18被认为是主要的参与者[38]，由于其具有阻断分解代谢细胞因子的能力，IL-10和IFN-γ被归为抗炎细胞因子。PICs中IL-1[39]、IL-6[40]、LIF[41]、IL-8[41]表达水平均显著升高，尽管这些抗炎细胞因子IL-10[42-43]和IFN-γ[43]在人或大鼠OA软骨中有明显的抑制作用。PICs与抗炎细胞因子的失衡最终会导致炎症，导致OA的早期发生。而IL-18在大鼠OA软骨中未发现上调[43]，说明IL-18在OA的发生发展过程中可能并不起重要作用。

除了IL失衡，越來越多的证据表明趋化因子（C-X-C motif）配体2[41]、CCL3[41]、TNFAIP6[41]和Tnfsf9[43]也可能参与OA的发病机制。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子，例如TNFAIP6以及肿瘤坏死因子（配体）超家族成员9[43]， 与CXCL2和CCL3相比，在OA疾病中似乎起着更重要的作用。在OA患者中，TNF-α在滑膜液、滑膜、软骨下骨和软骨中升高并且能独立或与其他细胞因子协同作用，引发和传播炎症。例如，同时注入IL-1β和TNF-α的兔膝关节的软骨破坏比正常的兔膝关节软骨更严重[44]。作为OA与炎症研究中最重要的中介，IL-1β和TNF-α通过抑制软骨细胞的合成代谢活性，下调大鼠骨髓基质（ECM）成分的合成，从而发挥其对OA进展的影响[45]。IL-1β治疗不仅降低了Ⅱ型胶原的表达，还下调了软骨细胞中聚集蛋白聚糖的表达，从而通过降低ECM的主要成分来干扰软骨的结构成分[46]。在IL-1β激活的软骨细胞中也得到了类似的结果，恶化OA的生理病理。因此，OA的发病机制中IL-1β和TNF-α的机制可能相当复杂，许多研究已证明IL-1β和TNF-α同时刺激其他涉及疾病病理的PICs的生成，例如，IL-1β和TNF-α通过诱导产生IL-6[47]、IL-8[48]、巨噬细胞趋化蛋白1（MCP-1）[49]，调解OA进展。诱导一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）的生成，加速IL-1β和TNF-α对软骨损伤的效果。

虽然在过去的十年中，关于骨关节炎炎症介质的知识已经有了很多，但是需要进一步的研究来更好地定义这些因子在平衡体内平衡和激活之间促进基质破坏和细胞死亡的机制。骨关节炎软骨细胞在应激和炎症反应中产生多种基质降解酶，包括金属蛋白酶和蛋白聚糖酶。这些降解酶在骨关节炎软骨细胞中表达失调，其表达和活性的增加和异常是骨关节炎发生发展过程中软骨降解的主要原因。由于炎症和生物力学应激中涉及的信号通路相似，这些通路也可能诱导和放大细胞因子和趋化因子基因的表达，因此，炎症介质是骨关节炎软骨损伤和修复机制缺陷的主要或次要调节因子仍存在争议。最近的临床研究表明滑膜炎是一种重要的疾病特征，与膝关节和手部骨关节炎的进展和疼痛有关。而白细胞的局部浸润、多种炎症通路的激活以及炎症因子的分泌也与OA的进展以及临床症状密切相关。新出现的证据表明，未来的抗炎治疗可能会以这些途径为目标。未来的抗炎干预措施可能取决于疾病阶段、临床表型和靶向细胞类型。包括损伤性骨关节炎和代谢性骨关节炎在内的多种模型需要用来改进转化工作。虽然细胞因子及其受体、蛋白酶活性和信号激酶已被认为是OA治疗的靶点，但有关该病症状前发病时早期应激性和炎症性事件的新知识可以为诊断提供有效的生物标志物，以及新的治疗策略。

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（收稿日期：2019-10-29） （本文編辑：张亮亮）