经动脉灌注化学治疗中晚期胃癌的临床效果

乔金翰，刘德华，王少雷，史国栋，魏 宏

(1.锦州医科大学辽宁省肿瘤医院研究生培养基地，辽宁 沈阳 110042；2.辽宁省肿瘤医院介入放射科，辽宁 沈阳 110042)

近年来我国胃癌发病率增加，且患者趋于年轻化[1-2]。早期胃癌诊治率低于10%[3]，多数患者确诊时已为中晚期，失去外科手术机会。化学治疗(简称化疗)是中晚期胃癌患者的主要治疗方式之一，目前SOX方案(奥沙利铂+替吉奥)是临床治疗中晚期胃癌的主要化疗方案，其疗效及安全性均得到证实[4-6]，但通过静脉滴注联合口服的给药方式并不能保持病灶局部高血药浓度。本研究探讨DSA引导下选择性动脉置管持续灌注化学药物治疗中晚期胃癌的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2017年9月辽宁省肿瘤医院收治的80例中晚期胃癌患者的临床资料，男62例，女18例，年龄31～76岁，平均(60.2±8.6)岁，TNM分期Ⅲ期38例、Ⅳ期42例。纳入标准：①经影像学及病理学确诊为中晚期胃癌；②肝、肾、心、肺功能及骨髓造血功能无明显异常；③消化系统无梗阻及出血等严重并发症；④无肿瘤化疗史；⑤无介入置管禁忌证；⑥无其他脏器原发恶性肿瘤；⑦无碘过敏史；⑧患者及家属知情同意。排除标准：①有影响患者自诉能力的脑转移、严重脑疾病或精神疾病；②妊娠或哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会讨论并通过。

采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组40例。观察组男30例，女10例，平均年龄(60.7±8.4)岁，肿瘤位于胃底贲门8例、胃体8例、胃窦24例，TNM分期Ⅲ期18例、Ⅳ期22例，腹腔淋巴结转移40例、肝转移19例、邻近结构受侵3例，癌症相关疲劳(cancer-related fatigue, CRF)评分3.87±1.62；对照组男32例，女8例，平均年龄(59.7±8.8)岁，肿瘤位于胃底贲门10例、胃体6例、胃窦24例，TNM分期Ⅲ期20例、Ⅳ期20例，腹腔淋巴结转移40例、肝转移18例、邻近结构受侵2例，CRF评分3.70±1.55。

1.2 仪器与方法 采用Toshiba CAS-8000V DSA机为引导设备。观察组：采用Seldinger改良技术穿刺股动脉并插入血管鞘，在DSA透视下将5Fr-RH导管插入至腹腔干动脉进行造影，根据造影显示的原发肿瘤染色区域，选择需超选择置管的供血动脉。病灶如位于胃底贲门及胃体小弯侧，将导管留置于胃左动脉内；病灶位于胃体大弯侧及胃窦部，则将导管留置于胃-十二指肠动脉内。经导管推注多拉司琼25 mg及地塞米松注射液10 mg。推注完毕后将5Fr-RH管外连可来福接头并固定于体表，而后经导管泵入化疗药物，先泵注奥沙利铂100 mg/m2(60 mg/h)，后泵注5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil， 5-FU)1 000 mg/m2(55 mg/h)，于泵注5-FU时同步开始静脉滴注亚叶酸钙 0.3 g，连续给药3天，末次给药结束后拔出导管。2～3周后再行下一周期动脉化疗，直至随访期满、疾病进展或患者无法耐受。

对照组：采用SOX方案化疗。具体方法：每周期第1天静脉滴注奥沙利铂130 mg/m2；第1～14天饭后口服替吉奥胶囊60～80 mg/m2，2次/天。间隔3周再行下一周期治疗，直至随访期满、疾病进展或患者无法耐受。

1.3 相关指标观察 对全部患者进行随访，终点为出现疾病进展、不耐受或随访期满24个月，统计随访期间转化手术、失访及无法耐受患者例数。①近期疗效：根据实体瘤疗效评价标准1.1版(Recist v1.1)[7]，按照完全缓解(complete response， CR)、部分缓解(partial response， PR)、疾病稳定(stable disease， SD)及疾病进展(progressive disease， PD)评价2组化疗3、6个周期结束时的疗效，CR、PR及转化手术均认为有效。②不良反应：根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准4.0[8]评价2组化疗6个周期内出现的不良反应。③远期疗效：绘制2组患者(排除转化手术患者及无法耐受患者)随访24个月时无进展生存时间曲线，比较2组无进展生存时间。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。年龄、CRF评分以±s表示，组间比较采用t检验；性别、不良反应、疗效等计数资料比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-Rank比较2组间无进展生存期。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组患者性别(χ2=0.287，P=0.592)、年龄(t=0.503，P=0.617)、肿瘤部位(χ2=0.508，P=0.776)、临床分期(χ2=0.201，P=0.654)、转移情况(χ2=0.194，P=0.907)及CRF评分(t=0.493，P=0.624)差异均无统计学意义。

2组均出现白细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase， ALT)升高，对症处理后均缓解，均未出现不良反应所致死亡(Ⅴ级)，组间差异无统计学意义(P均>0.05，表1)。

3个周期治疗结束时，观察组转化手术0例、失访2例、无法耐受2例，36例完成治疗，CR 1例、PR 24例、SD 6例、PD 5例，治疗有效率69.44%(25/36)。对照组转化手术2例(完成)、失访1例、无法耐受0例，39例(包括转化手术患者)完成治疗，CR 0例、PR 13例、SD 18例、PD 6例，治疗有效率38.46%(15/39)；2组治疗有效率差异有统计学意义(χ2=9.062，P=0.028)。

6个周期治疗结束时，观察组转化手术6例、失访4例、无法耐受2例，34例完成，CR 1例(图1)、PR 13例、SD 2例、PD 12例，治疗有效率58.82%(20/34)；对照组转化手术6例、失访4例、无法耐受0例，36例完成，CR 0例、PR 9例、SD 4例、PD 17例，治疗有效率41.67%(15/36)；2组治疗有效率差异无统计学意义(χ2=2.307，P=0.511)。

随访24个月，观察组、对照组中位无进展生存期分别为6.5、6.0个月，组间比较差异有统计学意义 (χ2=4.186，P=0.041，图2)。

3 讨论

目前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南Ⅰ类证据推荐，对于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌，首选5-FU或卡培他滨联合顺铂静脉化疗[9]，联合应用亚叶酸钙与5-FU可起到增效作用。奥沙利铂是第3代铂类药物，与DNA结合速率显著优于顺铂，且与5-FU具有协同抗肿瘤作用。因此，本研究选择奥沙利铂、5-FU动脉持续灌注联合亚叶酸钙同步静脉滴注，作为介入置管持续动脉灌注的化疗方案(改良FOLFOX方案)。

表1 2组不良反应比较(例，n=40)

图1 进展期胃癌患者，男，46岁，观察组 A、B.动脉置管持续灌注化疗前，腹部增强CT示原发病灶(A，箭)及肝转移灶(B，箭)； C、D.化疗3个周期结束时，原发病灶(C，箭)及肝转移灶(D，箭)均缩小，疗效评价为PR； E、F.动脉置管持续灌注化疗6个周期结束时，原发病灶(E，箭)及肝转移灶(F，箭)均消失，疗效评价为CR

图2 2组患者无进展生存曲线

姜宇东等[10]报道采用区域置管动脉灌注化学药物治疗中晚期胃癌，将导管置于腹腔干动脉进行持续灌注，发现该方案治疗中晚期胃癌安全有效。本研究超选肿瘤供血动脉进行持续灌注。与传统静脉化疗及一过性动脉灌注化疗相比，超选择性动脉置管持续灌注化疗可使化疗药物长时间直接作用于肿瘤病灶局部，使病灶局部血药浓度显著提高，提升化疗药物的利用率，减少常规化疗给药途径使大量化疗药物分布于血流丰富的非靶器官如肝、肾等所致部分药物失活及非靶器官损害[11]。动脉置管持续灌注化疗的核心步骤在于置管，导管留置准确与否直接影响疗效及预后。由于约7.80%～21.29%的胃癌患者胃左动脉起自肝动脉而非腹腔干动脉[12-14]，故在置管术中寻找肿瘤责任动脉困难时，应观察有无起自肝动脉的胃左动脉，并应判断其是否参与肿瘤供血。

本研究化疗3个周期时，观察组CR 1例，PR 24例，CR患者因本人意愿未选择根治性手术切除，部分PR患者因经济、年龄、身体状况等原因选择继续接受介入治疗；对照组无CR病例，PR 13例，转化手术2例；观察组治疗有效率高于对照组。分析远期疗效，本研究随访24个月时观察组无进展生存期长于对照组，表明动脉置管持续灌注化疗的远期疗效更好；且治疗期间2组患者出现的不良反应及程度基本相同，均在对症治疗后好转，未出现因不良反应而死亡病例，提示动脉置管持续灌注化疗的安全性较好。6个周期化疗结束时，本研究2组治疗有效率差异无统计学意义，原因可能在于肿瘤供血动脉末梢循环硬化、闭塞，并初步建立新的侧支循环，降低了动脉置管的化疗效果。

本研究未对肝转移灶进行针对性治疗，随访证实肝转移灶均得到不同程度缓解，但因样本量小而未行统计学分析。

综上所述，动脉置管持续灌注化学药物治疗中晚期胃癌的短期疗效与无进展生存期均优于SOX方案化疗，且安全性较好。但本研究例数较少，且缺乏长期随访数据，有待进一步完善。