早发型子痫前期应用低分子肝素期待治疗的临床效果分析

张文静 高丹丹 赵先兰

郑州大学第一附属医院产科 郑州 450052

妊娠期高血压疾病是妊娠与血压升高并存的一组疾病，严重影响母婴健康。其中发生于妊娠34周前的子痫前期被称为早发型，其发病早、进展快、并发症多，母婴结局较差，只能通过终止妊娠治愈。但过早终止妊娠使围产儿存活率明显降低。目前认为，在保证母婴安全的情况下可进行适当的期待治疗延长孕周，以改善围产儿结局[1]。但子痫前期患者因血管内皮损伤、血小板激活、微血栓形成、抗凝因子缺乏等原因，呈现高凝和易栓状态[2]。因此，近年来临床常将低分子肝素应用到子痫前期的防治中。我们的既往研究显示，对具有早发型子痫前期病史的孕妇预防性应用低分子肝素，可改善再次妊娠的母婴结局[3]。但对于未行预防的早发型子痫前期患者，低分子肝素治疗是否有效仍存有疑问。为此，我们对早发型子痫前期应用低分子肝素期待治疗的临床效果进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象回顾分析2017-01—2018-12间在我产科终止妊娠的95例早发型子痫前期患者的临床资料。纳入标准：单胎；符合《妇产科学》第八版中早发型子痫前期的诊断标准，确诊后规范进行降压、解痉等治疗。排除标准：对肝素过敏及过敏体质者；合并免疫性疾病、出血性疾病、前置胎盘、胎盘植入者；孕前存在高血压、糖尿病、心脑血管疾病、甲状腺功能亢进症、肝肾功能损伤及出血性疾病者；发病前预防性应用低分子肝素者；发病前或孕期应用阿司匹林者。按终止妊娠前是否应用低分子肝素分为2组。2组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的一般资料比较

1.2方法患者入院后给予药物干预，在保证母婴安全的前提下尽可能延长孕周。对照组：给予休息、镇静、解痉、降压等对症治疗。定期复查血尿常规、肝肾功能、电解质、胎儿彩超、胎儿血流频谱、24 h蛋白尿定量、电子胎心监护并监测血压，密切监护孕妇及胎儿状态。观察组：在对照组基础上加用低分子肝素治疗。为预防出血风险，密切监测患者的凝血功能及血小板数量，必要时及时调整药物剂量。如在治疗过程中出现难以控制的高血压或发生严重母体并发症、胎儿宫内窘迫时，需及时终止妊娠。

1.3观察指标分娩孕周、妊娠延长时间(诊断为早发型子痫前期至终止妊娠前的天数)、母体并发症发生率(包括心功能不全、胎盘早剥、HEELP综合征、胸腹腔积液、心包积液、低蛋白血症、肝肾损伤等)。新生儿Apgar评分(1 min、5 min)、新生儿出生体质量、新生儿窒息及胎儿宫内窘迫发生率。

2 结果

2.1分娩孕周及妊娠延长时间2组分娩孕周及妊娠延长时间比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2母体并发症发生率比较2组母体心功能不全、胎盘早剥、HEELP综合征、胸腹腔积液、肝肾损伤、心包积液、低蛋白血症等并发症发生率比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.3围产儿结局2组新生儿窒息及胎儿宫内窘迫发生率、Apgar评分(1 min、5 min)、出生体质量比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表2 2组患者分娩孕周及妊娠延长时间比较[M(P25～P75)]

表3 2组母体并发症发生率比较[n(%)]

表4 2组围产儿结局比较[n(%)]

3 讨论

子痫前期是多因素、多机制、多系统致病综合征，其发病机制尚未完全明确，目前认为主要与子宫螺旋小动脉重铸不足、免疫过度激活、血管内皮损伤等有关。其中滋养层细胞浸润不足导致的胎盘浅着床是子痫前期发病的关键环节[4]。滋养层细胞凋亡和坏死产生的细胞碎片可进一步促进炎症反应，导致子痫前期患者妊娠中晚期发生全身性炎症反应[5]。炎症免疫过度激活可加重子宫螺旋小动脉重铸障碍，进一步促进胎盘浅着床，使胎盘血流灌注减少，从而引起胎儿生长受限，胎儿宫内窘迫，严重时还可导致胎盘早剥，危及母儿生命。另外，血管内皮细胞受损可促进血管痉挛，加重子痫前期高凝状态，从而引起全身各器官各系统血流灌注减少，对母儿造成危害。

低分子肝素是由普通肝素裂解而来的肝素小片段，具有抗凝、抗炎、抗血栓、保护血管内皮细胞、降低血液黏稠度、调节细胞增殖、改善胎盘微循环等功能，且不易通过胎盘，对胎儿安全性高。相较于普通肝素，低分子肝素对血小板功能及数量的影响均较小，可减少出血等不良反应。所以低分子肝素理论上对改善子痫前期孕妇的母儿预后有一定积极意义，且安全性较高。有学者[6-8]认为，早发型子痫前期是胎盘功能失调与母体心血管系统相互作用的结果，而晚发子痫前期主要是由母体体质因素触发的，所以可能只有早发子痫前期患者才能受益于低分子肝素。故本研究选择早发型子痫前期患者为研究对象。

我们对观察组孕妇在常规治疗的基础上加用低分子肝素，但大多于收治我院后才开始使用，并非子痫前期确诊当日。其原因为部分观察组患者于其他医院确诊子痫前期时未及时给予低分子肝素，病情进展后方入住我院，故导致低分子肝素的平均应用时长较短。本研究结果显示，2组分娩孕周、妊娠延长时间、妊娠并发症发生率、新生儿出生体质量、新生儿Apgar评分、新生儿窒息及胎儿宫内窘迫发生率等差异均无统计学意义。提示在常规治疗基础上短期加用低分子肝素，不能延长期待治疗时间，未改善母婴结局，但也不增加母婴风险。

关于低分子肝素在子痫前期的应用，国内外妊娠期高血压疾病诊治指南只是提及抗凝药物对子痫前期的预防作用[9-10]。对于未预防性用药的子痫前期患者，发病后在常规治疗的基础上加用低分子肝素是否有效，国内已有相关报道，但国外报道非常少见，检索相关数据库后，国外文献仅查阅到1例个案报道，并未查阅到相关的随机对照研究。该个案报道1例29岁患者，孕23周诊断为早发型子痫前期，同时开始使用低分子肝素，最后于孕38周自然分娩一体质量3 175 g女婴[11]。虽然该个案母婴结局较好，但这不等于普遍结论。关于低分子肝素对子痫前期的治疗作用，国内虽有相关报道，但研究结论并不一致。一些研究结果显示低分子肝素的应用可改善母婴结局。一项荟萃分析显示，低分子肝素的应用可延长妊娠孕周、增加新生儿出生体质量、减少胎盘早剥发生率[12]。但该研究纳入的随机对照研究均为中文文献，且高质量文献所占比例较低，研究结论可能会出现相应偏差。任丽萍等[13]一项低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的临床研究显示，抗凝治疗显著延长子痫前期患者孕周，但观察组新生儿出生体质量与对照组差异并无统计学意义。谭剑平等[14]一项硫酸镁和低分子肝素治疗早发型子痫前期的临床研究显示，联合治疗组母体严重并发症发生率、新生儿出生体质量、平均分娩孕龄、新生儿窒息发生率，与硫酸镁治疗组比较，差异均无统计学意义。这均与本研究的结果一致。乐怡平等[15]进行的一项多中心随机对照研究显示，低分子肝素组母体并发症发生率、分娩孕周、新生儿出生体质量，与对照组相比，差异无统计学意义，这也与本研究的结果一致。

我们既往研究显示，预防性应用低分子肝素可降低早发型子痫前期复发率，改善母婴结局，且不增加出血风险[3]。但本研究中，常规治疗基础上加用低分子肝素，未延长期待治疗时间，未改善母婴结局。其原因可能是：(1)低分子肝素的应用时长较短。短期的应用不足以使母婴结局得到明显的改善。(2)低分子肝素应用时机较晚。低分子肝素作为一种抗凝剂，虽然可以预防血栓形成，但对已形成的血栓并无作用。本研究中，观察组低分子肝素于发病后应用，此时患者胎盘微血栓已经形成，低分子肝素无溶栓作用，所以胎盘血流灌注无明显提高，未改善母婴结局。预防性应用低分子肝素时，低分子肝素应用较早，胎盘微血栓尚未形成，低分子肝素通过预防血栓形成，显著提高胎盘血流灌注，从而改善母婴结局。

综上所述，早发型子痫前期患者在期待治疗时短期加用低分子肝素，不能延长期待治疗时间，未改善母婴结局。子痫前期发病早期开始应用低分子肝素的临床疗效尚需大样本、多中心的随机对照试验进行研究。临床上应尽量避免低分子肝素的滥用，科学把握好低分子肝素的应用时机及指征。