右美托咪定在预防心脏术后急性肾损伤中的应用：Meta分析

黎梦媛 陈 春

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 麻醉科，湖北 宜昌 443003)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是体外循环下心脏术后常见的并发症之一，其发生率为7%～45%[1]，院内死亡率高达40%[2]。因此，早期干预防治术后AKI，具有重要的临床意义。右美托咪定(下文简称“右美”)是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动药，通过作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2受体产生相应的药理作用，具有良好的镇静、镇痛、抗焦虑的作用[3]。右美于2000年上市，因其对呼吸抑制作用弱、α2受体选择性高、稳定性好，被广泛应用于重症患者的镇静及麻醉的辅助用药。研究发现，右美在心、脑、肾等器官保护方面也有一定优势[4-6]。但右美能否预防体外循环术后AKI的发生，目前尚缺乏明确的循证医学证据。本研究旨在系统评价右美对预防体外循环下心脏术后AKI的有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照实验(randomized controlled trials，RCTs)；②研究对象：>18岁的患者，择期行体外循环下心脏手术；③干预措施：试验组给予右美托咪定，对照组给予安慰剂；④结局指标：术后发生AKI的情况为主要结局指标，机械通气时间、ICU停留时间、住院时间及死亡情况为次要结局指标。

1.1.2 排除标准

①急诊手术；②伴有严重疾病，如严重心、肝、肾功能不全；③长期慢性阻塞性肺疾病；④研究的结局指标未提及AKI；⑤评论、会议类及重复发表的文献。

1.2 检索策略

系统检索PubMed、EBSCO、中国知网、万方数据库、超星数据库、维普数据库，检索日期截止2019年2月。英文检索词包括“dexmedetomidine”、“cardiac surgery”、“heart surgery”、“kidney”、“renal”、“AKI”等。中文检索词包括右美托咪定、心脏手术、体外循环、急性肾损伤、肾功能、随机对照等。语种限定为中文或英文。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由两位研究者按照纳入与排除标准分别阅读文献题目和摘要，进行文献初筛，进一步阅读全文，排除不合格文献。两位研究者分别独立进行文献资料提取，提取内容主要包括：①研究题目、第一作者、收录杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组基本统计学特征：样本量、手术类型、AKI评价标准等；④干预措施：给药剂量及时间；⑤结局指标：术后AKI例数、机械通气时间、ICU停留时间、住院时间、死亡例数。采用Cochrane系统评价手册推荐的Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。

1.4 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行分析。对于二分类资料，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)为效应分析统计量；对于连续性资料，采用均数差(mean difference，MD)及其95%CI为效应分析统计量。用I2判断纳入研究异质性，若各研究结果间不存在明显的异质性(P>0.05且I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析，否则选择随机效应模型。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献142篇，阅读题目及摘要，必要时阅读全文后，共纳入8篇文献[7-14]，其中中文1篇，外文7篇，共1 043名患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

注：CABG：冠脉旁路移植术；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织标准；RIFLE：危险(Risk)、损伤(Injury )、衰竭(Failure)、肾功能丧失(Loss)、终末期肾病(ESRD)五个分级标准；AKIN：急性肾损伤国际标准

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的8项RCTs的偏倚风险总体评价见图2。8项RCTs均采用随机序列生成；其中6项采用双盲，1项未明确提及施盲方法，1项未采用盲法；所有文献无明确的选择性报道。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后AKI发生情况

共8项RCTs[7-14](n=1 043)提及了术后AKI的发生情况，所有研究患者术后AKI的发生率16.97%(右美组，67/523；对照组，110/520)。各研究间异质性偏低(P=0.41，I2=2%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，右美可减少体外循环术后AKI的发生(OR=0.53；95% CI：0.37～0.74；P=0.000 3)。从右美输注时间和手术类型两个方面进行亚组分析，仅术中输注右美并不能减少术后AKI的发生(P=0.08)；单纯冠脉旁路移植术中右美组AKI发生并无明显降低(P=1)，这可能与样本量过少及文献质量有关。总体结果显示亚组间差异并无统计学意义，见图3和图4。

2.3.2 机械通气时间

共5项RCTs[8,9,11,12,14]报道了围术期机械通气时间，各研究间异质性较高(P=0.000 2，I2=79%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，两组机械通气时间差异无统计学意义(MD=-0.44；95% CI：-2.08～1.20；P=0.60)，见图5。

2.3.3 术后ICU停留时间

共4项RCTs[9,11-13]报道了术后ICU停留时间，各研究间异质性偏低(P=0.38，I2=5%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组ICU停留时间差异无统计学意义(MD=-1.04；95% CI：-2.42～0.35；P=0.14)，见图6。

2.3.4 住院时间

共3项RCTs[9,11,12]报道了患者住院时间，各研究间异质性较高(P=0.03，I2=68%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者住院时间差异无统计学意义(MD=-0.41；95% CI ：-1.38～0.57；P=0.42)，见图7。

2.3.5 术后死亡情况

共4项RCTs[9-11,13]提及了术后死亡情况，各研究间异质性偏低(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组患者术后死亡情况差异无统计学意义(OR=0.33；95% CI：0.10～1.11；P=0.07)，见图8。

3 讨论

本研究纳入8个RCTs，共1 043名择期行体外循环下心脏手术的患者，结果显示右美组能够明显减少术后AKI的发生，但在机械通气时间、术后ICU停留时间、住院时间、死亡情况等方面与对照组相比无统计学差异。

AKI是心脏术后最常见的并发症之一，并且AKI的发生往往与机械通气时间、ICU停留时间、住院时间延长及死亡率增加息息相关。体外循环所致AKI常常是多因素作用所致，如缺血再灌注损伤、全身性炎症反应、有形血细胞破裂碎片致肾小管堵塞、组织低灌注、体循环期间严重低氧、血液流变学的改变、大剂量血管活性药的使用、血管内皮细胞损伤等均可能加重肾功能损害[15-18]。右美由于其抗炎和中枢抗交感作用，在肾脏保护方面具有较大的潜力。Gu等[19]研究发现，右美可以改善肾脏缺血后的肾小管结构和功能，发挥肾脏保护效应。Jo等[20]对29名择期行先天性心脏手术的患儿进行临床观察，发现围术期右美的使用可以减少术后AKI的发生，并抑制肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)的下降。王晓军等[21]认为右美可帮助心脏瓣膜置换术患者的术后血肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、血清胱抑素-C、GFR等指标更快的恢复至术前水平，对肾脏发挥一定的保护作用。

传统而经典的肾功能检测指标有SCr、BUN、GFR、尿量等，但这些传统指标的升高往往滞后于AKI 48 h以上[22]，这使得医生对AKI的早期干预滞后，甚至延误治疗。新型指标如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，在正常肾脏组织中仅以极低水平表达或者不表达，当发生炎症反应或上皮细胞受到损伤性刺激时才被诱导而发生高表达[23]。发生AKI的患者，此指标在术后2 h即可达峰值，并可以持续48 h[24]。未来若将新型敏感指标应用于AKI的早期检测，或许能帮助早期预防、诊断和治疗，从而减少AKI的发生，缩短住院时间，节约医疗资源。

本研究存在以下不足：①AKI的的诊断标准不统一，导致不同研究中诊断AKI 的敏感性不一致。Sutherland等[25]对AKIN、KDIGO 及RIFLE三种AKI诊断方法进行回顾性研究，发现RIFLE标准的AKI阳性率最高。②部分研究的样本量较少。③围术期右美使用剂量的不同也会影响结局指标的阳性率。例如Balkanay[12]设立高低不同剂量的右美组，结果显示右美对肾脏的保护作用可能存在剂量依赖效应。

综上所述，目前证据显示右美托咪定干预能够明显减少体外循环下心脏术后AKI的发生。但因纳入研究的质量有限，上述结论尚需进一步大样本、高质量的 RCTs进行验证。