季节变化对正常人和支气管哮喘患者交感-肾上腺髓质系统激素水平的影响

刘淼 毕晋 郭霞珍 刘晓燕

摘要 目的：本研究通过观察四季变化对正常人和支气管哮喘患者交感-肾上腺髓质系统相关激素水平的影响，进一步揭示“肾应冬”的生物学机制。方法：在2018年春分、夏至、秋分、冬至4个节气点，采集正常人和支气管哮喘患者血样，采用酶联免疫吸附试验（Elisa）检测正常人和支气管哮喘患者血浆中肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺髓质激素（ADM）的含量变化。结果：正常人血浆中E、NE、ADM的含量均呈现春季、秋季升高，冬季最低的季节变化趋势，而支气管患者血浆中E、NE、ADM的含量则呈现出冬季升高而春季、秋季降低的相反趋势。结论：交感-肾上腺髓质系统相关激素水平具有明显的季节相关性;支气管哮喘的发病与交感-肾上腺髓质系统激素水平季节节律紊乱有关。“肾应冬”理论在“交感-肾上腺髓质系统”层面具有生物学基础。

关键词 季节变化;交感-肾上腺髓质系统;肾应冬

Effects of Seasonal Changes on Hormone Levels of Sympathetic-adrenal Medullary System in Normal Subjects and Patients with Bronchial Asthma

LIU Miao，BI Jin，GUO Xiazhen，LIU Xiaoyan

（School of Traditional Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：In this study，we observed the effects of seasonal changes on the levels of hormones related to the sympathetic-adrenal medullary system in normal subjects and patients with bronchial asthma，and further revealed the biological mechanism of “ kidney corresponding with winter”. Methods：In the spring equinox，summer solstice，autumn equinox and winter solstice of 2018，the blood samples of normal people and bronchial asthma patients were collected. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the contents of plasma epinephrine （E） and norepinephrine in normal and bronchial asthma patients （NE），changes in the content of adrenal medulla hormone （ADM）. Results：The contents of E，NE and ADM in plasma of normal people increased in spring and autumn，and the lowest in winter. The contents of E，NE and ADM in plasma of bronchial patients increased in winter，but decreased in spring and autumn. Conclusion：The sympathetic-adrenal medulla system-related hormone levels have a significant seasonal correlation; the onset of bronchial asthma is associated with a seasonal rhythm disorder in the sympathetic-adrenal medullary system hormone levels. The theory of “kidney corresponding with winter” has a biological basis at the level of “sympathetic-adrenal medulla system”.

Keywords Seasonal changes; Sympathetic-adrenal medullary system; Kidney corresponding with winter

中圖分类号：R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.023

“肾应冬”来源于中医“五脏应时”理论。《黄帝内经》中的《素问·六节藏象论》指出：“心者，生之本……为阳中之太阳，通于夏气……肺者，气之本……为阳中之太阴，通于秋气……肾者，主蛰，封藏之本，精之处也……为阴中之少阴，通于冬气”。此段《黄帝内经》从五脏功能、所应四时以及藏精舍神等进行了论述，体现了中医五脏概念的核心内涵，即“五脏应时”。“肾应冬”是“五脏应时”的重要组成部分，它指出了中医五脏中肾的生理功能与四季中的冬季具有同步的适应性变化，体现了中医学认识脏腑功能特性的一种独特的思维模式。

哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的疾病，是最常见的慢性病之一，全世界现约有3亿哮喘患者[1]。哮喘的发作与气道高反应性、可变气道阻塞和黏液分泌过多有关，可导致喘息、咳嗽和呼吸困难等周期性和复发性症状[2]。哮喘属于中医“哮证”“喘证”“咳嗽”等范畴[3]。中医理论认为哮喘的发作与“肾不纳气”有关[4-5]。肾的摄纳是保持呼吸运动平稳，控制呼吸频率，保证呼吸深度，使体内外气体得以充分交换，维持人体新陈代谢的重要生理基础。若肾之精气不足，摄纳无权，气浮于上则呼吸表浅、动辄气喘、呼吸困难等症，称之为“肾不纳气”。现代研究表明，哮喘的发作与环境因素有很大的相关性，并且伴随着一定的季节规律性，即哮喘的发作高峰期为冬季最多，秋季次之，夏季相对发病最低[6-7]。

因此，本研究通过检测正常人和支气管哮喘患者血浆中肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺髓质激素（ADM）的四季含量变化，从“肾应冬，肾主纳气”的角度出发解析“肾应冬”的生物学机制，进而为中医临床防治支气管哮喘提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月（春分日开始）至2018年12月（冬至日结束）北京市顺义区中医医院和北京市第一中西医结合医院收治的支气管哮喘患者40例为支气管哮喘组，其中男19例，女21例;来自北京中医药大学在校学生30例为正常组，其中男15例，女15例。

1.2 诊断标准

正常组：健康人标准参照健康的定义（WHO 1998）和衡量是否健康的十项标准（WHO 1978）。

支气管哮喘组：符合2016年版《支气管哮喘防治指南》西医[8]的诊断标准以及《中医内科学》第九版中医证候诊断标准。

1.3 纳入标准

正常组：符合健康标准的健康男性、女性，年龄在20～55岁之间;近2周内血、尿常规检测正常;心电图、肺CT或胸部X片检查正常者;血液生化检查、血清免疫球蛋白、肾功能等检查正常者;1年内无重要慢性身体疾病者;1年内无精神心理疾病者;签署知情同意书者。

支气管哮喘组：符合2016年版《支气管哮喘防治指南》西医的诊断标准以及《中医内科学》中医证候诊断标准的哮喘患者男性、女性，年龄在20～55岁之间;哮喘发作，具有明显的季节规律性;病程在3年或3年以上且最近连续3年均有哮喘发作;实验期间未长期服用肾上腺皮质激素或接受其他特殊疗法者;自愿作为受试对象，签署知情同意书，在研究过程中能够坚持接受随访。

1.4 排除标准

正常組：不符合纳入正常标准者;近1年内有明显不适症状或体征异常者。

支气管哮喘组：不符合纳入支气管哮喘标准者;合并肺部感染、重度肺气肿、肺源性心脏病、肝肾疾病、妊娠期以及长期服用肾上腺皮质激素（以往偶尔服用者仍为选择对象）或接受其他特殊疗法者。

1.5 脱落与剔除标准

资料不全者;中途退出者;取样前5 d内因哮喘急性发作，导致肺部严重感染者;或者因其他情况在取样前5 d内服用大量肾上腺糖皮质激素类药物者。

1.6 观察指标

分别于2018年春分（3月21日）、夏至（6月21日）、秋分（9月23日）、冬至（12月22日），采集正常组和支气管哮喘组晨起空腹静脉血x6 mL，经3 000 r/min离心分离血清，并置于-20 ℃保存待测。Elisa检测血清中肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺髓质激素（ADM）的含量。

1.7 统计学方法

采用SAS 8.2统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间数据比较采用单因素方差分析法（One-way ANOVA），2组间比较采用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例脱落情况

其中正常组脱落6例，支气管哮喘组脱落8例。最后获得有效数据56例，其中正常组24例，男12例，女12例;支气管哮喘组32例，男16例，女16例。

2.2 四季正常人体与支气管哮喘患者肾上腺素（E）季节性含量变化的比较

本研究结果如表1所示，正常人组肾上腺素（E）含量春、夏、秋与冬季比较，差异有统计学意义（P<0.01），具体表现为冬季最低，春、夏、秋季含量高，表达趋势为秋>x春>夏>冬。支气管哮喘患者组肾上腺素（E）含量春、夏、秋与冬季比较，差异有统计学意义（P<0.01），具体表现为春、夏、秋季含量低，冬季最高，表达趋势为冬>夏>春>秋;支气管哮喘患者组肾上腺素（E）含量秋、夏两季比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

支气管哮喘患者组肾上腺素（E）含量春、夏、冬季三季与正常人组春、夏、冬三季相比明显升高，有统计学意义（P<0.01）。见表1，图1。

2.2 四季正常人体与支气管哮喘患者去甲肾上腺素（NE）含量变化的比较

本研究结果如表2所示，正常人组去甲肾上腺素（NE）含量春、夏、秋与冬季比较，差异有统计学意义（P<0.01，P<0.05），具体表现为冬季最低，春、夏、秋三季含量高，表达趋势为春>秋>夏>冬;正常人组去甲肾上腺素（NE）含量夏、秋两季与春季比较，差异有统计学意义（P<0.01），具体表现为夏、秋两季含量低，春季最高，表达趋势为春>秋>夏;支气管哮喘患者组去甲肾上腺素（NE）含量春、夏、秋与冬季比较，差异有统计学意义（P<0.01），具体表现为春、夏、秋三季含量低，冬季最高，表达趋势为冬>夏>春/秋;支气管哮喘患者组去甲肾上腺素（NE）含量秋季与夏季比较，差异有统计学意义（P<0.01），具体表现为秋季含量低，夏季含量高，表达趋势为夏>秋。

支气管哮喘患者组去甲肾上腺素（NE）含量夏、冬两季与正常人组夏、冬两季比较，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2，图2。

图2 四季正常组与支气管哮喘患者NE含量变化趋势图

2.3 四季正常人体与支气管哮喘患者肾上腺髓质激素（ADM）含量变化的比较

本研究结果如表3所示，正常人组肾上腺髓质激素（ADM）含量春、夏、秋三季与冬季比较，差异有统计学意义（P<0.01），具体表现为冬季最低，春、夏、秋三季含量高，表达趋势为秋>春>夏>冬;正常人组肾上腺髓质激素（ADM）含量春、秋两季与夏季比较，差异有统计学意义（P<0.05），具体表现为夏季最低，春、秋两季含量高，表达趋势为秋>春>夏;支气管哮喘患者肾上腺髓质激素（ADM）含量春、夏、秋与冬季比较，差异有统计学意义（P<0.01），表现为春、夏、秋三季含量低，冬季最高，表达趋势为冬>夏>春/秋;支气管哮喘患者肾上腺髓质激素（ADM）含量春、秋与夏季比较，差异有统计学意义（P<0.05），表现为春、秋两季含量低，夏季最高，表达趋势为夏>春/秋。

支气管哮喘患者组肾上腺髓质激素（ADM）含量夏、冬两季与正常人组夏、冬两季比较，差异有统计学意义（P<0.001）。见表3，图3。

3 讨论

中医理论研究认为，支气管哮喘的发病规律和特点与肾有关[9]。“肾为先天之本”“元气之根”，临床研究表明哮喘患者大多存在腰膝酸软、畏寒肢冷、神疲乏力等“肾虚质”的特点[10-11]。上海沈自尹院士提出肾上腺皮质功能亢进或减退可归纳为中医肾阴虚或肾阳虚的证候，并在临床研究中发现，支气管哮喘患者存在普遍的肾上腺皮质功能不足（潜在的肾虚）症状，进而提出预防哮喘发作应着重从补肾出发[12-13]。

肾主纳气是与肾藏精、主生殖和主人体发育、骨骼生长的功能一样，是肾藏象的又一个重要的生理功能。肾主纳气，是指肾具有摄纳肺所吸入之清气并调节呼吸的生理功能。《难经·四难》说：“呼出心与肺，吸入肾与肝”。清代林珮琴在《类证治裁·喘症》中说：“肺为气之主，肾为气之根。肺主出气，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和。若出纳升降失常，斯喘作矣”。可见，呼吸固然是肺的功能，其中呼气是依靠肺的宣发作用，吸气是靠肺的肃降作用，但是，吸气的降纳，必须得到肾的摄纳作用的帮助，才能很好地完成，并维持其深度。若肾的纳气功能减退，摄纳无权，吸入之气不能归纳于肾，就会出现呼多吸少、吸气困难、动则喘甚等肾不纳气的病理变化。因此，《临证指南医案·喘》中说到喘之病“在肺为实，在肾为虚”，初病治肺，久病治肾。肾为先天之本，生命之根，藏真阴而寓元阳，肾中元阳，为人身诸阳之本，肾阳亏虚，则卫阳衰减。肾藏精，精化为气。在冬季，人体以肾气变化为著，哮喘患者因其肾精不足，肾气亏虚，气化无力，使衛外不固，外邪内侵于肺，肺失宣降则发为x哮喘。

肾上腺髓质位于肾上腺中心是一种特殊的内分泌器官，其主要功能是分泌肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和肾上腺髓质激素（ADM）。其中E和NE均是由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌，属儿茶酚胺类激素[14]。由于缺乏支配人气道平滑肌的肾上腺素能神经，气道的松弛和收缩主要由儿茶酚胺调节，并通过儿茶酚胺结合气道平滑肌的肾上腺素能受体，进而发挥扩张支气管的作用;此外儿茶酚胺还可调控炎性反应细胞的释放以及过敏反应递质，以此来缓解支气管的痉挛状态，抑制哮喘的发作[15-16]。肾上腺髓质素（ADM）是由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的一种多肽类，研究表明ADM在哮喘发作过程中，可以通过抑制组胺和乙酰胆碱来抑制支气管收缩，以此来缓解支气管的痉挛状态[17]。此外，尚有研究表明ADM还可有效缓解哮喘急性期出现的肺部血管痉挛，其作用机制在于ADM对肺部血管有扩张作用，以此减轻肺循环压力，进而缓解机体缺氧状态[18]。

肾上腺髓质是交感神经系统的主要组成部分，二者一起构成交感-肾上腺髓质系统。相关研究表明，交感-肾上腺髓质系统的稳态对于具有季节性繁殖特征的生物（人和其他哺乳动物）的代谢和行为调节至关重要[19-20]。该系统的活化可诱导交感神经末梢和肾上腺髓质中儿茶酚胺的释放，以及来自肾上腺皮质的糖皮质激素的释放[21]。这些激素参与应激反应、物质代谢和免疫功能的调节，对维持人体基本生命活动至关重要[22]。

本实验结果表明，交感-肾上腺髓质系统具有明显的季节节律性，

正常生理条件下人体的E、NE、ADM含量水平春夏季节相比较于冬季显著降低，即交感-肾上腺髓质系统在冬季处于其分泌功能相对减弱状态，表明了机体免疫、抗应激等能力的相对低下，这与中医“肾应冬，主封藏”的理论相应。肾气与冬气相应，冬季人体精气封藏不妄泄，人体各项功能包括免疫功能下降。这种五脏主动适应环境气候变化而产生相应内部适应机制的调控，是“五脏应时”理论的内涵之一。支气管哮喘患者体内的E、NE、ADM含量水平呈现出冬夏季节相比较于冬季显著增高，这与冬季自然界所展现出的封藏之性完全相反，说明支气管哮喘患者肾主封藏的功能显著降低，导致精气外泄，即交感-肾上腺髓质系统节律性紊乱，进而使人体处于一种免疫、应激功能亢进的状态，当人体功能亢进时则更容易发病。支气管哮喘的发病原因与肾不纳气密切相关。实际上，肾的纳气作用，是肾主封藏作用在呼吸运动中的具体体现。而肾的封藏作用减弱，导致机体免疫、应激功能亢进，从而更容易使哮喘发作。

综上所述，本实验通过研究季节变化对正常人和支气管哮喘患者交感-肾上腺髓质系统相关激素水平的影响，一方面表明了交感-肾上腺髓质系统相关激素水平确有明显的季节节律性;另一方面也表明支气管哮喘发病原因可能与交感-肾上腺髓质系统激素水平的季节节律紊乱有关，在一定程度上揭示了哮喘冬季高发的原因，为支气管哮喘的预防和治疗提供了中医理论依据和方法途径。同时，本研究也揭示了“肾应冬”理论在“交感-肾上腺髓质系统”层面具有相关的生物学基础。

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（2019-08-13收稿 責任编辑：徐颖）

基金项目：国家自然科学基金项目（81573840）作者简介：刘淼（1993.06—），女，硕士研究生，研究方向：天人相应理论方面研究，E-mail：miaomiao93624@163.com通信作者：刘晓燕（1975.10—），女，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：天人相应理论方面研究，E-mail：liuxy1088@sina.com