星形胶质细胞-神经元相互作用与抑郁症

刘思敏，洪浩

(中国药科大学药学院药理系，江苏 南京211198)

抑郁症是常见的心境障碍性精神疾病，表现为情绪低落、抑郁性认知(无望、无助、无用)、快感缺失、意志活动减退、睡眠障碍等生物学症状。高患病率、高自杀风险和高致残率使得抑郁症成为全球主要的疾病负担[1]。在寻找潜在机制过程中，星形胶质细胞-神经元相互作用对抑郁症的影响逐渐引起重视。本文首先简述抑郁症中神经元、星形胶质细胞病理学研究，再从能量代谢、营养支持以及突触可塑性层面进行分析，最后总结星形胶质细胞-神经元相互作用在抑郁症中扮演的角色并展望未来面临的挑战。

1 抑郁症中神经元病理学

神经元作为中枢神经系统(central nervous system，CNS)结构和功能的基本单位，其数量和形态变化与神经精神疾病密切相关。慢性应激会引起啮齿类动物神经活动改变，包括海马CA3锥体神经元萎缩，内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)Ⅱ/Ⅲ、Ⅴ层顶端树突数量和长度减少，腹侧苍白球小清蛋白中间神经元树突棘密度减少[2]，导致绝快感缺失及焦虑样行为。重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)患者海马神经纤维和齿状回成熟颗粒神经元减少[3]，PFC锥体神经元和γ-氨基丁酸(GABA)能神经元密度和大小降低[4]。

2 抑郁症中星形胶质细胞病理学

星形胶质细胞(astrocyte，As)体积大且分支多、数量多且分布广泛，可动态接触突触、微血管系统，提供营养支持、促进突触形成和调节神经递质稳态并参与维护血脑屏障，对CNS发育和功能至关重要。病理条件下As表现为细胞肥大、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)和中间纤丝增多，严重可致胶质疤痕增生[5]。大量证据表明，As功能障碍是抑郁症发病的重要因素。抑郁症患者尸检发现大脑皮层和边缘脑区的As密度显著降低[6]，下丘脑和尾状核GFAP表达显著减少[7]。As逐渐成为包括抑郁症和精神分裂症在内的主要精神疾病病因学研究的热点，并可能成为药物作用的靶点。

3 抑郁症中星形胶质细胞-神经元相互作用

3.1 能量代谢和营养支持

3.1.1 调节神经元能量和代谢 As突起含大量葡萄糖转运体可直接从血液摄取葡萄糖，经无氧酵解产生乳酸为神经元供能，实现As-神经元乳酸穿梭(astrocyte-neuron lactate shuttle,ANLS)[8]。神经元可影响ANLS中As基因转录，从而诱导葡萄糖代谢和乳酸输出，控制As代谢通量的稳态调节[9]。乳酸脱氢酶是ANLS的重要组成部分，抑制As或神经元中乳酸脱氢酶可通过调节Na+/K+-ATP通道导致神经元膜超极化，抑制神经元活性和突触传递[10]。

近年研究认为抑郁症发病伴随着脑内代谢平衡改变，包括神经递质和能量代谢紊乱。As-神经元相互作用在CNS能量代谢中发挥重要作用，一方面As能量供应不足会减少树突分支，增加神经元易损性和抑郁易感性[11]。另一方面神经元分泌的血管活性肠肽与As表面血管活性肠肽受体结合，促进As糖原分解[8]，还通过cAMP/PKA途径调控As葡萄糖代谢的CREB依赖性增加和乳酸输出的升高[9]，神经元功能障碍可导致As能量和乳酸供应不足。传统抗抑郁药氟西汀和帕罗西汀可减少As糖原合成，促进葡萄糖代谢，从而促进神经功能恢复改善抑郁症状[12]。以上结果提示As-神经元功能障碍导致脑内能量代谢紊乱可能是导致抑郁症发生的重要因素之一。

3.1.2 As对神经元具有营养支持作用 神经营养因子包括神经生长因子、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、胶质源性神经营养因子(glial-derived neurotrophic factor，GDNF)及成纤维母细胞生长因子等，生理条件下主要来源于As，可促进神经生长发育、成熟分化。As神经营养因子分泌障碍损害神经元功能，是目前公认的抑郁症病理发病机制之一。

抑郁症患者海马BDNF、GDNF含量减少，PFC纤维生长因子受体表达降低，且与海马神经再生减少有关[12-13]。传统抗抑郁药丙咪嗪通过PKA-CREB途径激活As，促进BDNF和GDNF合成释放，发挥抗抑郁作用[14]。速效抗抑郁药氯胺酮，雷帕替尼和东莨菪碱通过增加BDNF释放，产生原代皮层神经元保护作用，也可增加mPFC中树突棘数量和突触功能[15]。以上结果表明，增加神经营养因子合成可能会是抑郁症的一种有效治疗策略。

3.2 突触可塑性 突触可塑性(synaptic plasticity)是神经细胞持续活动导致突触特异性的结构和功能改变，与多种神经精神疾病的病理生理过程密切相关。As通过调节神经递质(ATP、谷氨酸、D-丝氨酸、γ-氨基丁酸等)影响突触强度和功能，其功能障碍可致突触异常，引起情绪调控、认知功能缺陷，导致抑郁症发生。

3.2.1 ATP 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)是脑内细胞重要的能量来源，也是广泛介导As-神经元网络的重要信号分子，参与调节突触可塑性。As释放的ATP激活神经元上P2X7受体，从而增强α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPARs)表达和微小兴奋性突触后突触电流[16]。研究发现阻断As释放ATP可诱导小鼠海马神经棘数目减少，导致神经功能紊乱和抑郁样行为，外源性给予ATP或内源性激活As促进ATP释放，可在一周内快速逆转抑郁样行为[17]。氟西汀可促进As通过囊泡核苷转运体释放ATP，激活嘌呤P2Y和腺苷A2b受体，增加BDNF表达，从而起到抗抑郁作用[18]。ATP介导的As-神经元信号传递可能为抑郁症提供新的药物治疗思路。

3.2.2 谷氨酸 谷氨酸(glutamate,Glu)是脑内主要的兴奋性神经递质，主要通过As特异性转运体(excitatory amino acid transporters，EAATs)经谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)作用转变为谷氨酰胺(glutamine，Gln)，被神经元末梢再摄取。此外As也可通过Ca2 +依赖机制释放Glu，作用于突触代谢型谷氨酸受体(metabolic glutamate receptors,mGluRs)调节突触传递[19]。

研究表明抑郁患者前扣带回及背外侧前额叶As数量和EAAT，GS水平降低，调节Glu摄取和代谢的能力降低[20]。慢性束缚应激CIS模型小鼠mPFC Gln水平和GS表达均下降，谷氨酸能神经元自发兴奋性突触后电流频率减少[21]。乙酰左旋肉碱(LAC)或乙酰-N-半胱氨酸(NAC)可快速增加海马腹侧齿状回As特异性谷氨酸交换子xCT表达，激活mGlu2R，从而减少抑郁易感性并增加抗抑郁作用[22]。神经元可通过Notch信号途径维持As成熟和递质摄取，干扰神经元Notch信号转导会导致As Glu摄取和代谢障碍[9]。以上研究提示应激诱导As损伤及Glu循环障碍，损伤神经元可塑性是引发抑郁症的关键因素，针对As 调节谷氨酸能神经传递将成为抑郁症治疗和新药开发策略之一。

3.2.3 D-丝氨酸 D-丝氨酸(D-serine)主要由Serine消旋酶(Serine racemase，SR)将L-丝氨酸(L-serine)消旋而来，作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs)，As囊泡释放的D-serine可调节成年神经元NMDAR介导的突触传递和树突成熟[23]。关于D-serine主要来源至今仍具争议，起初研究认为主要由As合成释放，逐渐有研究表明部分神经元也表达SR 。

原代As培养发现D-serine，SR表达随着A1型反应性As的出现而明显增多，提示病理条件下As过表达SR和D-serine，活化突触外NMDAR导致神经毒性和突触功能障碍[24]。D-serine可促进SR，突触后密度蛋白PSD95，NMDAR1相互作用，增强皮层和海马突触发育的稳定性[25]。当神经元发生炎性损伤会引起As细胞骨架波形蛋白及GFAP表达改变，促进As释放D-serine[26]。上述研究结果提示D-serine可作为影响抑郁症发病的重要因素之一。

3.2.4 GABA γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是CNS主要的抑制性神经递质，由谷氨酸脱羧酶合成，主要经GABA转运体(GABA transporters，GATs)重摄取失活。大量研究表明GABA水平异常及GABA受体功能障碍与焦虑、抑郁等多种神经精神疾病相关。

As通过与海马GABA能中间神经元相互作用动态调节GABA抑制和Glu兴奋稳态，其中海马中间神经元GABAA受体参与调节突触抑制，As GABAB受体参与调节突触增强作用，抑郁患者脑内出现As功能障碍的同时mPFC GABA能中间神经元减少[27]。最近研究表明，低水平刺激GABA能中间神经元可通过GABAB受体激活As，从而释放Glu并激活mGluR1引起短暂突触效能增强，而高水平刺激诱导As释放Glu激活mGluR1和ATP激活A1腺苷受体导致突触传递减弱[28]。胶质细胞抑制剂L-AAA可减少白介素1β诱导的下丘脑室旁核As GABA释放，改善焦虑样行为，表明选择性抑制下丘脑室旁核As释放GABA可能是治疗焦虑症和情感性精神障碍的有效治疗策略[29]。上述研究提示As-神经元之间存在复杂的GABA传递，可能在焦虑或抑郁症状的病因学中起重要作用。

3.2.5 突触重塑 As-神经元相互作用可动态调节细胞形态和突触形成。神经元通过神经毒素与As黏附蛋白(NL1、NL2、NL3)相互作用控制As形态发生[30]，而As分泌血小板反应蛋白,结合神经元α2δ1受体刺激突触形成[31]。应激导致的突触重塑伴随着抑郁症的发生，mPFC和海马突触缺失会导致焦虑和抑郁样症状。慢性不可预测应激(chronic unpredictable stress,CUS)模型小鼠中前额叶第5层锥体神经元树突长度与分支减少，突触棘数量及突触蛋白表达减少，兴奋性突触后电流降低[32]。As与神经元形态、突触结构的动态变化有着密切关联，参与调节突触重塑。双光子实时成像观察在体条件下As可延长树突棘存活时间，促进突触形成与成熟[33]。反复应激导致As形态及分子功能的改变和神经元萎缩，提示应激条件下As功能障碍诱导神经元萎缩及突触缺失可能是引发抑郁样行为的重要原因之一。

3.2.6 间隙连接 间隙连接(gap junction,GJ)是在CNS生理病理过程扮演重要角色的细胞间通道群。As处于监测三突触活动的理想位置，且表达高水平的连接蛋白(connexins,Cxs)，与神经元存在广泛的电位和代谢偶联，引导并促进神经元迁移分化。

研究表明As通过Cx43和Cx30共同调节神经传递，并摄取突触释放的Glu和K+防止神经元过度激活，MDD自杀患者背外腹侧前额叶皮质As间隙连接蛋白Cx43表达减少[34]。氟西汀、度洛西汀和糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可逆转CUS大鼠PFC As间隙连接功能障碍，并改善抑郁样行为[35]。三环类抗抑郁药阿米替林可显著上调As Cx43 mRNA及蛋白表达水平，促进As-神经元间隙连接通讯[36]。此外，As间隙连接功能障碍影响神经递质代谢，参与炎症反应。上述研究为抑郁症的发病机制提供了新的研究思路。

3.2.7 神经再生 成年神经发生是神经可塑性的特殊形式，主要发生在侧脑室的室管膜下区 (SVZ)和海马齿状回颗粒下区 (SGZ)，产生向嗅球迁移的神经前体细胞和齿状回颗粒细胞，其中海马神经受损及再生障碍是抑郁症的重要发病机制之一。MDD患者以及抑郁模型海马齿状回中新生神经元生成均减少，氟西汀以及非典型抗精神病药物奥氮平可增加海马和PFC神经元再生[18,37]。给予脂多糖LPS刺激可激活As，诱导BDNF/TrkB和GABAAR下调，损害海马新生神经元成熟，增加产后小鼠抑郁样行为[38]。在小鼠海马As过表达BDNF基因，可促进海马神经生成，明显改善新环境压抑进食试验中抑郁样行为[39]。前体细胞产生的新生神经元属于放射状As，提示As参与神经再生可作为抗抑郁的潜在靶点。

4 小结与展望

抑郁症患者大脑存在神经递质紊乱、脑发育异常以及突触结构重塑等现象以及As和功能的变化。随着抑郁症发病机制和药物靶点研究的不断深入，研发焦点逐渐从神经元转向As。As为神经元提供能量和营养支持，参与神经递质转运和代谢，积极调节突触可塑性，促进神经网络通讯交流。越来越多实验模型和临床证据表明As-神经元相互作用是社会应激致抑郁症发病机制的一个重要因素(见图1)。然而仍存在许多问题和挑战，包括As增生的生物标志物的进一步研究，各脑区As不同状态与抑郁症不同阶段的相关性，单细胞转录组学等先进检测手段在抑郁症中的进一步应用，促进神经元再生药物的筛选方法等。进一步阐明As-神经元相互作用参与抑郁病理生理机制，可能成为抑郁症防治和新药开发的关键。