奥美沙坦酯片的制备及其溶出曲线研究

孔凡强，程宏霞，卢伟伸，周振宇

(上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，山东 青岛 266510)

奥美沙坦酯是一种强效和特异性咪唑类血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，口服经胃肠道吸收后迅速、完全地生物转化成奥美沙坦[1]。在临床上奥美沙坦酯用于不同程度高血压患者的治疗，其不仅降压效果优良，可以降低心脑血管事件，而且具有副作用少、患者的依从性好等优点，与同类药物相比，对患者舒张压的降压效果更显著[2-4]。

奥美沙坦酯在水中不溶，按照生物药剂学分类为BCS 2类。对于该类药物，溶出是药物吸收的限速步骤，可能会建立起较好的体内外相关性，因此研究该药物在多种介质下的溶出曲线具有重要意义[5]。在现有文献中，奥美沙坦酯的合成、质量分析及临床研究已有较多报道，但制剂方面研究报道较少。因此，本文在文献[6-9]及试验研究基础上，采用直接压片法制备奥美沙坦酯片，并以市售品(商品名：傲坦，规格：20 mg)为参比制剂，对自制片与参比制剂进行了多条溶出曲线对比研究[10]。

1 仪器与试药

1.1 仪器 D610型溶出仪(德国Pharmatest)；UV-2550型可见紫外分光光度计(日本岛津)；AJM型气流粉碎机(深圳信宜特)；BT-2001型激光粒度仪(丹东百特)；KCSH-10型三维混合机(北京开创同和)；DP-25型单冲压片机(上海优译柯)；YPD-300C型智能片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器)；Labcoating-Ⅱ型高效包衣机(深圳信宜特)；ME-3002型电子天平、AT-201型电子天平(梅特勒)；H1650-W医用离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)。

1.2 试药 奥美沙坦酯(原料药，上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，批号：180801)；奥美沙坦酯对照品(上海医药集团青岛国风药业股份有限公司，质量分数99.7%，批号：DZ-1801)；参比制剂奥美沙坦酯片(商品名：傲坦，批号：SN044OA，规格：20 mg)；自制奥美沙坦酯片(批号：180901、180902、180903)；乳糖(批号：11SD，荷兰DFE)；微晶纤维素(批号：PH200，日本ASAHI)；低取代羟丙纤维素(日本Shin-Etus)；硬脂富马酸钠(德国JRS)；胃溶型薄膜包衣预混剂(批号：03A18452，上海卡乐康)；水为自制纯水；磷酸二氢钾、氢氧化钠、一水合柠檬酸、十二水和磷酸氢二钠、盐酸、吐温80均为分析纯；乙腈为色谱纯。

2 方法与结果

2.1 奥美沙坦酯片的制备

2.1.1 原辅料粉碎过筛 将奥美沙坦酯用气流粉碎机微粉化，测得粒度分布d(90)、d(50)和d(10)分别为25.22、10.39和2.292 μm；其他辅料过40目筛，按处方量分别称取，备用。

2.1.2 物料混合 将奥美沙坦酯和一半量乳糖置三维混合机中预混5 min，再加入剩余乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合10 min，最后加入硬脂富马酸钠混合5 min，出料，得物料1。

2.1.3 压片 使用8.5 mm浅凹冲对物料1进行压片，片重215 mg，规格20 mg，控制片剂硬度为6～8 kg，得素片。

2.1.4 包衣 用15%胃溶型薄膜包衣预混剂对素片进行包衣，增重约3%。

2.2 溶出曲线的对比研究

2.2.1 溶液的配制

2.2.1.1 对照品溶液 精密称取奥美沙坦酯对照品约20 mg，置于100 mL量瓶中，加乙腈-水(3∶2)溶液适量，超声波溶解，放冷后加乙腈-水(3∶2)溶液稀释至刻度，摇匀，得对照品储备液。取储备液5 mL，置于100 mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度得对照品溶液。

2.2.1.2 供试品溶液 将奥美沙坦酯片置于溶出介质中，按照溶出度测定方法操作，即得供试品溶液。

2.2.2 溶出介质及溶出度测定方法 溶出度测定按照《中国药典》2015年版(四部)通则溶出度与释放度测定法第二法[11]进行。根据《普通口服固体制剂溶出度试验指导技术原则》[12]对文献方法[5]优化后，分别以pH 6.8磷酸盐缓冲液(简称介质Ⅰ)、0.25%吐温80的pH 3.0磷酸盐缓冲液(简称介质Ⅱ)、0.25%吐温80的水溶液(简称介质Ⅲ)和pH 1.2盐酸溶液(简称介质Ⅳ)为溶出介质，体积为900 mL，温度为(37±0.5)℃，转速为50 rpm，于5、10、15、20、30、45、60 min取溶出液10 mL(同时补充相同温度相同体积的溶出介质)置于离心管中，在3 000 rpm下离心5 min，精密量取5 mL上清液，置10 mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，按照《中国药典》2015版(四部)通则0401，用紫外-可见光光度法在258 nm波长下分别测定吸光度，计算每片各时间点的溶出度，绘制溶出曲线。

2.2.3 专属性试验 取奥美沙坦酯对照品、奥美沙坦酯片样品及处方量空白辅料，按照“2.2.1”项下方法制备奥美沙坦酯对照溶液、供试样品溶液、空白辅料溶液。

取上述3种溶液，分别在紫外200～400 nm进行扫描，结果表明，对照品溶液和供试品溶液在258 nm处皆有最大吸收，而空白辅料在258nm处无吸收，表明空白辅料对检测无影响，本检测方法专属性较好。

2.2.4 线性试验 精密量取“2.2.1.1”项下对照品储备液1.0、2.0、4.0、5.0及6.0 mL，置100 mL量瓶中，用介质Ⅰ稀释定容至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法，在258 nm波长处测定其吸光度。同法测定奥美沙坦酯在介质Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的吸光度。以奥美沙坦酯的浓度为横坐标，吸光度(A)为纵坐标，进行线性回归。结果表明：奥美沙坦酯检测质量浓度在2.008～12.048 μg·mL-1范围内，在以上4种溶出介质中线性关系均良好，线性回归方程分别为A=0.045 4×C-0.000 4，r=0.999 9(n=5)；A=0.045 2×C+0.003 5，r=0.999 7(n=5)；A=0.045 5×C-0.002 8，r=0.999 9(n=5)；A=0.046 3×C-0.006 7，r=0.999 8 (n=5)。

2.2.5 重复性试验 用介质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各制备6份供试品溶液，按“2.2.2”项下方法制备并对其进行紫外测定，6次检测结果的RSD分别为0.68%、0.57%、0.62%、0.60%(n=6)。

2.2.6 溶液稳定性试验 按照“2.2.1.1”和“2.2.2”项下方法，分别制备4种溶出介质的对照品和供试品溶液。于室温下放置0、1、2、4、6、8 h，在紫外258 nm波长下分别测定吸光度，计算待测样品的RSD值。数据显示对照品溶液的RSD为0.28%、0.31%、0.25%、0.22%(n=6)，供试品检测结果的RSD为0.31%、0.29%、0.33%、0.25%(n=6)。表明在室温条件下，供试品和对照品溶液在8 h内稳定。

2.2.7 回收率试验 按“2.2.1.1”项下方法制备对照品溶液，精密称取空白辅料及按处方量50%、75%、100%奥美沙坦酯对照品各3份，置于量瓶中，分别用900 mL介质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ稀释成供试品溶液，按“2.2.2”项下方法，测定供试品溶液含量并计算回收率。结果表明，4种溶出介质配制的低、中、高3种浓度供试品溶液的平均回收率在98.99%～101.23%(RSD为0.52%～0.72%，n=3)，表明溶出度检测方法的准确度良好，可用于奥美沙坦酯片溶出度的测定。

2.2.8 不同介质中的溶出曲线比较 取3批奥美沙坦酯自制片和1批参比制剂奥美沙坦酯片(各6片)，按“2.2.2”项下方法，用4种溶出介质进行溶出曲线试验，计算每片各时间点的溶出度，绘制溶出曲线，见图1～4。采用f2相似因子法评价溶出曲线的相似性，结果见表1。由表1结果可知，3批自制片与参比制剂在上述4种不同溶出介质中的f2均大于50，溶出曲线相似，结果表明自制片与参比制剂能够达到体外释放行为一致。

3 讨论

粉末直接压片法与传统片剂制备工艺相比具有产品稳定好、生产效率高、重现性好、节能省时的优势，但对辅料、设备及技术方面要求较高[13-15]。在奥美沙坦酯片处方研究过程中，针对原料药难溶于水的特点，为增加制剂的溶出度，对原料药采用了微粉化处理，以喷雾干燥型乳糖和PH200型微晶纤维素为填充剂，使粉体保持良好的流动性及可压性，从而满足直接压片工艺的可实施性。

表1 溶出曲线相似性评价结果

奥美沙坦酯平衡溶解度对pH有依赖性[16]，奥美沙坦酯片在水和pH 3.0磷酸盐缓冲液中溶出度较低，溶出介质筛选过程中，通过在上述两种介质中加入了表面活性剂来提高其对制剂溶出行为的区分度，结果以分别加入0.25%吐温80的试验结果较好，在60 min内溶出度能够达到95%以上。

采用紫外-可见光光度法测定奥美沙坦酯片的溶出度，经上述专属性、线性、精密度、重复性、溶液稳定性、回收率试验等一系列方法学验证，结果良好，此方法适用于奥美沙坦酯片溶出度及溶出曲线的测定。

综上所述，经直接压片法制备的奥美沙坦酯片，在4种不同溶出介质中的溶出曲线与参比制剂均相似，说明该工艺适合奥美沙坦酯片的制备，且制备的产品能够达到与参比制剂体外释放行为一致。