调肝化纤丸联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期疗效分析*

李 念，李 媛，赵凯杰，王晓丽，罗鹏基，黄古叶

（1.广西中医药大学，南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院肝病科，南宁 530002）

乙肝肝硬化代偿期是慢性乙型病毒性肝炎进展的重要阶段，通过规范、及时、有效地治疗代偿期肝硬化，可有效降低失代偿期的发生率，减少并发症的发生，提高患者的生存率及生存质量。抗病毒治疗为现阶段西医指南所推荐的标准诊疗方案，对于改善肝硬化患者预后有着极其重要的临床意义[1]。中医从整体出发，辨证施治，改善患者症状，调理患者身体机能，中西医结合能更好地改善患者的生存质量，互补不足。本研究通过挖掘经方，结合六经辨证，治疗代偿期肝硬化患者42例，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2018年7月—2019年3月就诊于广西中医药大学第一附属医院肝病门诊的84例乙肝肝硬化代偿期患者。84例患者1∶1随机分成两组，每组42例。治疗组患者男28例，女14例，年龄（51.2±8.7）岁；对照组患者男 31例，女 11例，年龄（50.6±9.2）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中的慢乙肝肝硬化代偿期的诊断标准[2]。

中医辨证标准采用由中华中医药学会肝胆病专业委员会、中国民族医药学会肝病专业委员会所制定的《慢性乙型肝炎中医诊疗指南》（2018年版）中的“肝郁脾虚证”，症见：胁肋胀痛，情志抑郁，纳呆食少，脘痞腹胀，身倦乏力，面色萎黄，大便溏泻。舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦[3]。

1.3 纳入标准 符合上述西医诊断及中医辨证标准患者：年龄20～70岁，并签署同意书。

1.4 排除标准 1）排除其他急性及慢性肝脏疾病病史。2）合并精神病或心、脑、肺、肾及血液系统等严重原发疾病者。3）过敏体质或对本次观察用药有明确过敏史患者。4）妊娠或哺乳期或计划妊娠妇女。5）未应用干扰素和（或）核苷（酸）类似物抗病毒治疗。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者均予以平衡饮食、注意休息，避免劳累，忌酒。对照组：予抗病毒恩替卡韦分散片（由正大天晴药业集团股份有限公司生产，规格：0.5 mg/片，7片/盒，批准文号：国药准字号H20100019）每日1片，睡前口服。治疗组：予在对照组基础上联合运用调肝化纤丸（由广西中医药大学第一附属医院中药房所制备），处方如下：柴胡15 g，半夏 10 g，党参 15 g，炙甘草 5 g，黄芩 6 g，生姜 5 g，大枣 10 g，当归 10 g，白芍 10 g，川芎 10 g，白术10 g，茯苓15 g，泽泻 25 g。每次 10 g，3餐后口服。

2.2 观察指标 所有患者治疗前及治疗36周后肝功能、硬度值（LSM）、HBV-DNA载量变化及中医证候积分变化等。

2.2.1 实验室检验 1）肝功能检测：采用仪器为日立7600-020ISE全自动生化分析仪。2）HBV-DNA定量：美国PE-7300公司实时荧光定量PCR仪，检测下限为200 IU/mL。3）肝脏硬度检测：采用法国Echosens公司（FibroScan）进行检测。

2.2.2 中医证候积分 中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]制定，症状包括肝区隐痛、困倦疲乏、恶心呕吐、口干口苦、食欲下降、大便溏烂、胸脘痞满、情绪烦躁，所有症状均分正常、轻度、中度、重度，分别计 0、2、4、6 分。于治疗前及治疗36周时分别记录1次。

2.3 中医证候疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》拟定中医证候疗效标准，临床痊愈：症状、体征基本消失或消失，症状积分减少≥95%；显效：症状、体征明显改善，症状积分减少≥70%；有效：症状、体征均好转，症状积分减少≥30%；无效：症状、体征无改善，甚或加重，症状积分减少＜30%。

2.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组中医临床疗效比较 治疗后，对照组显效25例，有效7例，无效7例，总有效率为76.19%；治疗组显效33例，有效6例，无效3例，临床总有效率为92.85%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组中医临床疗效比较 例

3.2 两组患者治疗12、24、36周后HBV-DNA转阴率（＜200 IU/mL）比较 经12、24周治疗后，对照组与治疗组HBV-DNA转阴率差异均无统计学意义（P＞0.05），经36周治疗后，治疗组与对照组转阴率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗12、24、36周后HBV-DNA转阴率（＜200 IU/mL）比较 （%）

3.3 两组患者治疗前后肝功能改善情况比较 经36周治疗后，对照组与治疗组谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及总胆红素（TBIL）均较治疗前有明显下降，同组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组治疗后ALT、AST及TBil均明显低于对照组，两组治疗后差异有统计学意义（P＜0.01）。但在改善白蛋白（ALB）方面，治疗组与对照组在治疗后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3.4 两组患者治疗前后LSM值比较 经36周治疗后，对照组与治疗组LSM均较治疗前有明显下降，同组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01），且治疗组治疗后LSM均明显低于对照组，两组治疗后差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

3.5 两组患者治疗前后中医症状积分差值比较 治疗后，对照组与治疗组治疗前后各主要中医症状积分差值差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组治疗后中医症状积分差值明显大于对照组，两组治疗后症状改善有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

3.6 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗后，对照组与治疗组中医证候积分均较治疗前有明显下降，同组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01），且治疗组治疗后中医证候积分均明显低于对照组，两组治疗后差异有统计学意义（P＜0.01）。见表6。

4 讨论

乙肝肝硬化属中医学“积聚”“胁痛”范畴，长期的外邪侵扰，而致肝失疏泄，气机郁滞，脾失运化，土壅木乘，继而出现临床各型症状[5]。从六经辨证分析均为少阳枢机不利，少阴脾土受损，不同患者虽有不同主诉，症状也各不相同，可统称为肝郁脾虚证。黄煌[6]教授认为该类患者同时具备小柴胡汤和当归芍药散的体质，该类体质的本质为有实有虚，有瘀有湿，有寒有热，诸症兼杂，诸症皆具。治疗该类患者不能单纯的应用补虚、活血或者祛湿等方法，需将多种方法融合在一起，治当“合病用合方”。调肝化纤丸为小柴胡汤合当归芍药散合方，均为《伤寒论》和《金匮要略》的经典方剂，其中小柴胡汤为临床当中使用范围最广、使用频率最高的经方之一。根据《神农本草经》中记载“柴胡去肠胃结气，饮食积聚，寒热邪气，推陈致新”，可知柴胡具有疏解壅滞于肠胃内的邪气的功效，为方中的主药，配伍黄芩轻解郁热，大枣、人参、炙甘草健脾和胃，生姜、半夏降逆止呕[7]。当归芍药散方中所用当归、芍药、川芎为血分药，有和血疏肝之功效，茯苓、白术、泽泻则为气分药，有健脾利湿之功效，为肝脾同治，气血并调之方[8]。

表3 两组患者治疗前后肝功能比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肝功能比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01，**P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.01，##P＞0.05。

组别对照组治疗组例数4 2 4 2 A L T（U/L）A S T（U/L）T B i l（μ m o l/L）A L B（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后8 4.0 5±7.5 5 4 8.3 6±6.9 4*# 7 3.6 0±9.5 3 4 9.9 8±8.4 4*# 3 5.9 0±4.8 5 1 9.8 1±6.8 9*# 4 4.7 6±6.2 1 4 5.2 4±5.9 7##8 4.6 2±7.2 2 3 7.8 1±6.8 3*# 7 3.8 1±9.5 8 3 8.3 3±7.1 5*# 3 5.1 9±5.5 7 1 1.2 4±5.0 8*# 4 2.9 5±6.4 9 4 6.1 9±6.6 9**

表4 两组患者治疗前后LSM比较（±s） kPa

表4 两组患者治疗前后LSM比较（±s） kPa

注：本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别对照组治疗组例数4 2 4 2 L S M治疗前 治疗后1 4.1 4±2.5 2 1 2.3 0±2.0 7*#1 3.9 8±2.8 0 1 1.0 7±2.2 5*#

表5 两组患者治疗前后中医证状积分差值比较（±s） 分

表5 两组患者治疗前后中医证状积分差值比较（±s） 分

组别对照组治疗组例数4 2 4 2肝区隐痛 困倦疲乏 恶心呕吐 口干口苦2.4 8±1.1 5 2.0 5±1.1 2 2.1 0±1.2 4 2.2 4±1.1 0 3.2 2±1.6 0 2.7 3±1.4 0 2.7 3±1.3 2 3.0 2±1.2 7

表6 两组患者治疗前后中医症候积分比较（±s） 分

表6 两组患者治疗前后中医症候积分比较（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.01。

中医证候积分治疗前 治疗后对照组治疗组组别 例数4 2 4 2 2 3.0 0±4.9 4 1 1.6 7±3.2 1*#2 2.5 7±4.3 7 9.4 3±2.3 4*#

调肝化纤丸研究表明：1）能通过促进机体免疫因子的释放、调节淋巴细胞功能、激活巨噬细胞从而增强机体的免疫功能[9]：2）影响血液流态，改善血液黏度，增强红细胞的聚集力[10]。3）通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少水钠潴留，及改善肝功能[11]。因此小柴胡汤合当归芍药散具有明显的增强免疫力、改善肝功能等疗效。

综上所述，通过使用恩替卡韦抗病毒的基础上联用调肝化纤丸可显著改善乙肝肝硬化代偿期患者的肝功能、纤维化、HBV-DNA水平及中医证候积分，说明该方具有一定的抗肝纤维化的作用。但是由于36周的疗程无法观察调肝化纤丸对代偿期肝硬化患者症状复发率的影响，仍需进一步进行严格的回顾性及随机对照研究。