甲硫咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗甲亢的临床疗效与副作用的对比研究

张锦飞 卢孝能 余秀晶

广东省东莞市莞城医院内科二区，广东东莞 523000

甲状腺功能亢进症（甲亢）是由于甲状腺合成分泌过多甲状腺素，促使机体代谢亢进和交感神经兴奋，引发心悸，出汗、进食、便次增多和体重减少的症状，若长期得不到有效地治疗，可能引发甲亢性心脏病[1-2]。目前甲亢的治疗有药物治疗、手术治疗与放射碘治疗三种方式，对于孕妇、儿童、甲状腺轻度肿大的患者，首选药物治疗[3]。甲硫咪唑（methimidazole，MMI）与丙基硫氧嘧啶（propyl thiouracil，PTU）是常用的两种抗甲状腺药物，本研究为指导临床更好地选择用药，选取本院收治的甲亢患者进行临床对照试验，比较分析两种药物的临床疗效与副作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月～2018年9月本院收治的甲亢患者80例，纳入标准：所有患者均被符合甲亢诊断标准[1]，表现为易饥多食、体重下降、心动过速等高代谢征，且甲状腺肿大或者突眼，甲状腺激素水平升高，促甲状腺激素水平降低和甲状腺碘摄入率升高；所有患者均为初次接受诊疗，过去3个月内无碘制剂、免疫抑制剂、细胞和肝毒性药物的服药史；所有患者均已签署知情同意书。排除标准：妊娠期孕妇；贫血患者；肝肾功能不全者。

将纳入的80例患者随机分为两组。MMI组纳入患者40例，平均年龄（45.1±6.7）岁，男女比例为18∶22，平均病程为（8.3±2.9）个月；PTU组纳入患者40例，平均年龄（44.0±8.2）岁，男女比例为13∶27，平均病程（8.7±3.2）个月。两组年龄、性别、病程等一般资料差异比较均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

MMI组 给 予MMI（德 国 默 克，H20100528，规格：10mg×50片）药物治疗，根据疾病的严重程度，初始服用剂量为20～40mg/d，分1或2次服用。若在治疗后的第2～6周病情改善，按照需要逐步调整剂量。PTU组给予PTU（上海朝 晖 药 业，H31021082，规 格：50mg×100片）药物治疗初始剂量300mg/d，视病情轻重介于150～400mg，分次口服，病情控制后逐渐减量，维持量50～150mg/d，视病情调整。药物保守治疗疗程平均为1年。治疗过程中需要监测患者的血常规与肝功能指标。随访治疗6个月后患者的治疗效果与不良反应情况。

1.3 观察评价指标

观察记录两组患者治疗前后一般指标：体质量、心率和甲亢指数积分。甲亢指数积分是根据《中药新药临床研究指导原则》[4]，对患者出现的烦躁、心悸、多汗、震颤和多食临床症状进行评分，其中无症状，0 分；轻度，1分；中度，2 分；重度，3 分，累计各项总分。

对患者治疗前与治疗6个月后抽取清晨空腹血，分离血清，测定甲状腺功能三项指标：游离三碘甲状腺原氨（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。

观察治疗期间出现的不良反应：包括血清检查血常规和肝酶水平异常等无明显症状的服药副作用，皮疹、黄疸、甲减和关节痛等明显的副作用。

评价治疗6个月后总有效率[4]：治愈，用药后患者的临床症状消失，甲状腺功能检验正常；好转，用药后患者的部分临床症状消失，甲状腺功能虽有改善但未恢复正常；无效表示患者症状出现反复或加重，甲状腺激素水平没有改善。总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后一般情况比较

两组患者治疗前体质量、心率和甲亢指数积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后体质量明显升高，心率和甲亢指数积分均明显下降（P＜0.01），且两组间治疗后的指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后一般情况比较（）

表1 两组治疗前后一般情况比较（）

组别 n 体质量（kg） 心率（次/min） 甲亢指数积分治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P MMI组 40 62.14±4.31 69.11±3.67 7.787 ＜0.01 105.89±10.1782.76±7.1311.778 ＜0.01 14.19±2.176.47±1.7517.514 ＜0.01 PTU组 40 61.97±5.03 68.14±3.85 6.161 ＜0.01 109.46±11.5484.28±8.4111.153 ＜0.01 13.89±3.076.21±2.1312.999 ＜0.01 t 0.162 1.118 1.468 0.872 0.505 0.597 P 0.872 0.267 0.146 0.386 0.615 0.552

2.2 两组患者治疗前后甲状腺功能比较

两组患者治疗前FT3、FT4和TSH比较，差异没有统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后FT3、FT4与治疗前相比明显降低，TSH明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组的甲状腺功能指标的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 治疗前后甲状腺功能指标比较（）

表2 治疗前后甲状腺功能指标比较（）

组别 n FT3（pmol/mL） FT4（pmol/mL） TSH（mIU/L）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P MMI组 40 13.87±3.14 7.91±1.57 10.737＜0.001 38.93±6.68 21.78±4.7113.270＜0.001 0.97±0.842.36±1.186.069＜0.001 PTU组 40 14.03±3.75 7.38±2.01 9.885 ＜0.001 40.12±4.39 23.29±2.1421.795＜0.001 1.12±0.592.17±0.727.134＜0.001 t 0.207 1.314 0.942 1.846 0.924 0.869 P 0.837 0.193 0.349 0.069 0.359 0.388

2.3 两组患者治疗效果比较

对两组患者治疗6个月后的疗效进行评价，MMI组的总有效率95.00%（38/40），高于PTU组90.00% （36/40），但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，MMI组患者血细胞减少患者共有5例（12.5%），其中主要为白细胞减少4例（10.0%），PTU组白细胞减少患者有3例（7.5%），两组血细胞减少发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；MMI组患者肝功能指标异常为5.00%（2/40），明显低于PTU组22.50%（9/40）；两组皮疹和其他如关节痛等不良反应的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

甲亢是常见的内分泌疾病，多发于20～50岁人群，且女性比例患病比例高于男性[5]。MMI与PTU是两种最常用的抗甲状腺药物，主要作用机制是通过抑制甲状腺内的过氧化酶系统，阻断富集在甲状腺内的碘离子氧化成活性碘，从而阻止酪氨酸被碘化，同时碘化酪氨酸缩合也受到阻碍，继而抑制甲状腺素和三碘甲腺原氨酸的合成，降低体内甲状腺素的水平，达到治疗甲亢的效果[6]。

甲亢患者的甲状腺素水平升高，可以促使机体加速分解蛋白质，患者的肌肉软组织和脂肪分解消耗增加，另外高水平的甲状腺素也会加强腺苷环化酶的功能，从而激活诱导儿茶酚胺和生长素，进一步促进脂肪的分解，致使患者体质量减轻，同时受到甲状腺素的影响，患者新陈代谢加快，造成心跳过速，心率通常高于正常人[7-9]。结果显示治疗后，患者的体质量明显升高，心率与甲亢指数积分均明显降低，说明患者在接受治疗后，甲亢的高代谢、甲状腺肿大或突眼等症状得到了明显改善。甲亢患者高水平的甲状腺激素会负反馈抑制促甲状腺激素水平，所以甲亢患者的FT3、FT4高于正常水平，而TSH会低于正常水平[10]，在接受6个月治疗后患者的甲状腺功能指标也发生了改变，FT3、FT4均明显降低，TSH明显升高，表明患者的甲状腺功能也得到了改善。MMI主要阻碍甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸的合成，PTU主要抑制甲状腺内酪氨酸的碘化，从而抑制了甲状腺素的合成，干扰甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转化[11-12]。MMI组的总有效率95.00%稍高于PTU组90.00%，但经两种药物治疗后，患者的体质量、心率、甲亢积分、甲状腺功能指标和治疗总有效率都没有明显的统计学差异，表示两种药物治疗甲亢疗效均较为理想。MMI与PTU都会引起患者血细胞减少（其中主要是白细胞减少）、肝功能指标异常和皮疹、关节痛等不良反应，不良反应较轻微时及时停药或减量后即能消失，临床上用药需要定期监测患者的血常规与肝酶水平[13]。结果显示PTU组肝功能指标异常发生率明显高于MMI组，两种药物的其他副作用发生率上无明显差异。肝功能指标异常提示肝功能受损，倾向于一种隐匿的器质性损伤，本研究中没有明显的症状，所以不容易被发现，临床上有少数患者会出现黄疸、右上腹部不适或者消化道不良反应[14]。鉴于PTU造成肝损伤的副作用，提示MMI相对PTU更安全，本结果与以往研究结果一致[15]。

综上所述，两种药物对甲亢患者甲状腺功能与临床症状的改善效果相当，而MMI肝功能受损的副作用发生率低，相对PTU安全性更高。由于病例有限，本实验研究中纳入样本量偏小，可能导致结果又偏倚，仍有待日后进一步扩大样本再行探讨。