曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER-2过表达乳腺癌的临床研究

沈永康 张美华 陈文婷

广东省佛山市禅城区中心医院药剂科，广东佛山 528000

分子靶向治疗区别于传统的单纯化疗，极大程度上改变了靶点不明确毒副作用大的缺点[1-3]。曲妥珠单抗作为一种靶向治疗药物，其安全性、作用机制和远近期疗效均为人们所普遍关注的问题[4]。在前大量体外实验和动物实验对曲妥珠单抗治疗HER-2过表达乳腺癌的作用机制进行了报道[5-7]，然而曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER-2过表达乳腺癌远期疗效报道尚少。本研究旨在探讨曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER-2过表达乳腺癌的疗效和安全性，为临床治疗HER-2过表达乳腺癌提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2018年12月我院新诊断HER-2过表达乳腺癌患者100例，按不同治疗方案分为观察组和对照组，每组50例。观察组均为女性；年龄24～65岁，平均（46.2±6.5）岁；受体情况：ER阳性21例，PR阳性18例；TNM分期：Ⅱb 4例，Ⅲa 29例，Ⅲb 17例；病理情况：浸润小叶癌19例，浸润性导管癌31例；腋淋巴结转移情况：阴性6例，阳性44例；乳腺术式：乳腺癌改良根治术13例，扩大根治术37例；辅助内分泌治疗：是34例，否16例。对照组均为女性；年龄22～64岁，平均（46.3±6.3）岁；受体情况：ER阳性22例，PR阳性19例；TNM分期：Ⅱb 3例，Ⅲa 31例，Ⅲb 16例；病理情况：浸润小叶癌20例，浸润性导管癌30例；腋淋巴结转移情况：阴性5例，阳性45例；乳腺术式：乳腺癌改良根治术12例，扩大根治术38例；辅助内分泌治疗：是35例，否15例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

参照美国国立综合癌症网络公布的《NCCN乳腺癌筛查和诊断临床实践指南》中乳腺癌的诊断标准并且HER-2过表达[8]。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 年龄18～65岁；无化疗禁忌证；具有完整病历资料；功能状态评分≥60分；预计生存期≥3个月；知情并签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 哺乳期或妊娠期妇女；心肝肾功能不全者；伴有自身免疫性疾病。

1.4 治疗方法

对照组给予TCH方案新辅助化疗，包括每个周期第1天给予75 mg/m2多西他赛（江苏奥赛康药业股份有限公司，H20080443）静脉滴注，每个周期第1天给予6mg/（mL·min） 卡铂（齐鲁制药有限公司，H20020180）静脉滴注，21d为1个周期，连续治疗6个周期。观察组在此基础上给予曲妥珠单抗（上海罗氏制药有限公司，J20180073）静脉滴注，第1周4mg/kg，之后每周2 mg/kg，连续治疗17周。TCH方案新辅助化疗完成后接受既定手术，包括乳腺癌改良根治术或扩大根治术。

1.5 观察指标

两组患者均获得为期5年的随访，中位随访时间为5.36年（5.00～6.18）年，随访途径包括电话、短信及复诊，随访期间跟踪两组患者安全性和长期生存情况。无病生存率（dis-ease-free survival，DFS）定义为从手术后即刻至因疾病进展为主要原因引起死亡的时间。总生存率（overall survival，OS）定义为从手术后即刻至因任何原因引起死亡的时间。采用不良事件评价标准（Common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版对不良事件进行评价[9]。

1.6 临床疗效判定标准

参照实体瘤客观疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST） 将HER-2过表达乳腺癌患者预后分为4个等级[10]：完 全 缓 解（completere-sponse，cCR）、部 分 缓 解（partial response，PR）、疾 病 稳 定（stabledisease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）。总有效率=（cCR+PR）例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法

所有数据均经SPSS20.0统计学软件进行统计学处理，计量资料若呈正态分布，组间比较采用独立样本t检验，以（）的形式表示；计数资料采用χ2检验，以[n（%）]的形式表示；检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 6个周期治疗后两组临床疗效比较

6个周期治疗后，观察组cCR、OR显著高于对照组，观察组PR显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；6个周期治疗后，两组SD、PD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 6个周期治疗后两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组长期生存情况比较

观察组5年DFS、OS显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组手术后长期生存情况比较[n（%）]

2.3 两组不良反应发生情况比较

观察组皮疹发生率、心脏毒性发生率、骨髓抑制发生率和末梢神经毒性发生率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组发热发生率、脱发发生率、肝功能损害发生率和胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

新辅助化疗能杀灭乳腺癌亚临床播散病灶，使原发病灶和区域淋巴结降期，在局部晚期乳腺癌外科治疗中的地位已经被临床确立[11-12]。TCH方案新辅助化疗具有适应证广泛和心脏毒性低的特点已经成为HER-2过表达乳腺癌新辅助化疗的一线方案[13]。本研究经过多方面考量，最终选取已被临床广泛用于治疗HER-2过表达乳腺癌的TCH方案新辅助化疗，与曲妥珠单抗作对照。

生长因子及其受体在细胞生长、分化方面起到至关重要的作用。许多受体具有内在的酪氨酸激酶活性，并被受体和其同源配体相互作用催化。HER-2与乳腺癌进展和生存密切相关，并且成为了HER-2过表达乳腺癌靶向治疗的线索[14]。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER-2单克隆抗体或HER-2/neu受体拮抗剂，其通过特异性地与HER-2的细胞外区结合，起到增加化疗药物的细胞毒性、介导抗体依赖细胞和补体依赖性细胞介导的细胞毒反应、拮抗HER-2家族促肿瘤细胞增长以及抑制HER-2过表达的肿瘤细胞的增殖等作用[15]。因此，曲妥珠单抗丰富了HER-2过表达乳腺癌的治疗措施；曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER-2过表达乳腺癌或能改善患者临床疗效，使患者长期生存获益。

为了客观地验证曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER-2过表达乳腺癌的疗效和安全性，采用χ2检验比较了两组临床疗效、长期生存情况和不良反应发生情况。结果显示，6个周期治疗后，观察组cCR、OR比对照组高，观察组PR比对照组高，差异有统计学意义；6个周期治疗后，两组SD、PD比较，差异无统计学意义；观察组5年DFS、OS比对照组高，差异有统计学意义。提示，与单纯TCH方案新辅助化疗相比，在此基础上联用曲妥珠单抗能改善HER-2过表达乳腺癌患者预后，提高HER-2过表达乳腺癌患者cCR、OR，提高HER-2过表达乳腺癌患者5年DFS、OS。结果显示，观察组皮疹发生率、心脏毒性发生率、骨髓抑制发生率和末梢神经毒性发生率比对照组高，差异有统计学意义；两组发热发生率、脱发发生率、肝功能损害发生率和胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义。提示与单纯TCH方案新辅助化疗相比，在此基础上联用曲妥珠单抗会增加HER-2过表达乳腺癌患者皮疹、心脏毒性、骨髓抑制和末梢神经毒性等不良反应的发生率，而不良反应均为可逆性，未发生心力衰竭等严重不良反应。

综上所述，本研究探讨了曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER-2过表达乳腺癌的疗效和安全性。