39例膜性肾病患者四年治疗效果随访

欧 健，何建强，王晓明，罗燕萍，吴其顺

原发性肾小球疾病是目前导致我国慢性肾病的重要因素［1，2］，膜性肾病占所有原发性肾小球疾病的23.4%，且以每年11%的速度增长［3］。膜性肾病作为成人肾病综合征最常见的病理类型［4］，其治疗存在众多争议，约1/3的膜性肾病患者存在自发缓解倾向，1/3的患者非免疫抑制治疗可缓解，而部分患者纵然经过积极的免疫抑制治疗仍持续不缓解，部分患者免疫抑制治疗可缓解，但停用免疫抑制剂后很快复发。该研究旨在通过回顾性分析既往笔者所在科肾活检明确诊断膜性肾病患者基线资料、治疗过程中主要指标变化及不良事件的发生情况，探索不同转归膜性肾病患者的临床特点，为后续的膜性肾病患者治疗方案选择及预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年8月—2017年3月在江苏大学附属医院肾病科住院行肾活检明确诊断为膜性肾病的患者资料39例。男22例，女17例；平均年龄（57.9±13.9）岁。根据治疗结果分为治疗有效组（A组）和治疗无效组（B组），其中A组23例，平均年龄（58.5±15.0）岁；B 组 16 例，平均年龄（57.1±12.8）岁。合并高血压者17例占43.6%，合并糖尿病者9例占23.1%，合并恶性肿瘤者3例占7.7%，甲状腺乳头状癌1例，胃癌根治术者2例，均在膜性肾病发病前3～10年行癌肿根治术，术后随访无复发，未应用激素及免疫治疗相关药物。既往曾发生过心脑血管事件（cardiovascular disease，CVD）者2例占5.1%，肾活检前有免疫抑制剂治疗（immunosupression antiproteinurical theraphy，IAT）史者 5 例占12.8%。两组年龄、性别、高血压、糖尿病、恶性肿瘤、CVD及IAT治疗史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 回顾性分析患者治疗前的基线资料、治疗期间主要指标尿蛋白定量、血肌酐值及eGFR变化、治疗过程中的不良事件，根据末次随访时间的结局分为治疗有效组（CR/PR组;治疗3个月以上，24 h尿蛋白定量≤0.4 g、血浆白蛋白＞35 g/L，血肌酐较基线值升高≤25%为CR组，24 h尿蛋白定量≤3.5 g、血浆白蛋白≤35 g，血肌酐较基线值升高≤25%为PR组）即A组和治疗无效组（PNR组：治疗3个月以上，24 h尿蛋白定量≥3.5 g、血浆白蛋白≤30 g/L，血肌酐较基线值升高≥25%为PNR组）即B组，比较两组患者的基线资料、临床指标及不良事件的发生是否存在差异。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用（x±s）或四分位数间距表示，计数资料采用率或构成比表示。计量资料两组间的比较采用独立样本t检验或mann-whityney U检验，治疗前后的比较采用配对样本的t检验或Wilcoxon检验，计数资料的统计学分析采用Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床监测指标 39例患者平均收缩压 （systolic blood pressure，SBP）（140.7±18.4） mmHg，平均舒张压（diatolic blood pressure，DBP）（87.7±13.8） mmHg；平均空腹血糖 （fasting blood glucose，FBG）（5.4±0.9） mmol/L；平均尿量（1667.9±1029.9） ml；平均 24 h尿蛋白定量（4.3±2.8）g/d；平均尿微量白蛋白肌酐比值（urine microalbumin to creatinine ratio，uACR）（2104.2±1976.5） mg/g； 平均 血浆 白蛋白 （serum Albumin，sAlb）（24.1±7.0） g/L；平均血肌酐（serum creatinine，sCr）（87.2±29.6） μmol/L； 平均肾小球滤过 率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）（85.5±28.2）ml/min·1.73m2； 平 均 尿 素 氮 （Blood urine nitrogen，BUN）（5.7±2.4） mmol/L； 平均尿酸（urine acid，UA）（369.5±83.8） mmol/L； 平均胆固醇（Cholesterol，CHO）（8.5±2.7） mmol/L； 平均三酰甘油（triglyceride，TG）（2.4±1.2） mmol/L；平均低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL）（5.6±2.0）mmol/L；平均抗磷脂酶A2受体抗体滴度（anti-PLA2R-Ab，抗 PLA2R-Ab）（152.9±225.8） RU/L； 两组间 SBP、DBP、FBG、尿量、24 h 尿蛋白定量、uACR、sAlb、sCr、eGFR、BUN、UA、CHO、TG、LDL、 抗-PLA2R-Ab 滴度差异无显著性（P＞0.05）。

2.2 其他资料 39例患者中表现为NS者18例，占比46.2%。平均治疗时长（18.0±13.5）个月。ACEI/ARB治疗者36例占92.3%，他汀类治疗者34例占87.2%，利尿剂治疗者12例占30.8%。A组累计治疗时间较B组长，利尿剂使用较B组少，差异有显著性（P＜0.05）。两组间其他临床监测指标差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 治疗前后主要指标比较 （1）39例患者治疗后平均 24 h 尿蛋白定量 ［（1.7±1.8 vs 4.3±2.8）g/d，P＜0.01］、uACR ［（684.3±699.6 vs2104.2±1976.5） mg/g，P＜0.02］水平较治疗前显著降低，平均 sAlb水平［（33.3±9.6 vs 24.1±7.0） g/L，P＜0.01］ 较治疗前明显升高，尿量［（1922.4±686.9 vs1667.9±1029.9） ml，P＞0.05］、sCr ［（63.3，105.2 vs 87.2±29.6）μmol/L，P＞0.05］、eGFR ［（80.2±36.3 vs 85.5±28.2）ml/min·1.73m2，P＞0.05］与治疗前比较差异无显著性。 治疗后 A 组的 24 h尿蛋白定量［（0.7±0.9 vs 3.4±1.6）g/d，P＜0.01］、uACR 水平 ［（339.3±408.8 vs 1339.8±678.1）mg/g，P＜0.01）］ 较 B 组明显降低，sAlb 水平［（38.9±5.5 vs 24.9±8.2） g/d，P＜0.01）］ 较 B 组明显升高，治疗后 A 组尿量［（1810.2±526.9 vs 2086.5±867.9） ml，P ＞0.05）］、sCr ［（63.3，102.3 vs 88.8，187.3） μmol/L，P＞0.05）］、eGFR［（85.3±30.7 vs73.6±42.7） ml/min·1.73 m2，P＞0.05）］ 与 B 组比较差异无显著性。（2）39例患者平均免疫抑制剂治疗时长（11.3±9.4）个月，A组免疫抑制治疗时间较B组长［（16.2±9.3 vs5.1±4.8）个月，P＜0.01）］。 激素使用者33例占84.6%。免疫抑制剂使用者34例占87.2%，其中使用过环磷酰胺者13例占87.2%，使用过他克莫司者20例占52.3%，使用过雷公藤者12例占30.8%，两组间免疫抑制治疗药物选择差异无显著性［8（34.8%） vs4（25%），P＞0.05）］。（3）39 例患者中6例复发，占15.4%，复发病例经免疫抑制治疗后均再次达到CR/PR。进展至肾病综合征者5例，占12.8%，A组与B组之间差异无显著性［3（13%）vs2（12.5%），P＞0.05）］，A 组进展至肾病综合征者经免疫抑制治疗均达CR/PR。进入复合终点（肌酐翻倍、eGFR升高≥50%或进展至ESRD需肾脏替代治疗）者6例占17.6%，A组进入复合终点者较B组少［1（4.3%） vs4（25%），P＜0.01）］。

2.4 不良事件发生情况比较 A组患者治疗过程中累计发生不良事件12次，B组17次，有显著性差异（P＜0.01）。其中A组患者治疗过程中未发生不良事件者12例、发生1次者10例，发生2次不良事件及以上者1例，B组患者依次为6例、6例、4例。感染、肝损害、血糖异常或睡眠障碍是治疗过程中最常见的不良事件。B组患者总体不良事件严重程度较A组严重，1例患者使用激素加环孢素治疗过程中因重症感染死亡。见表1。

表1 两组不良事件发生情况比较

3 讨论

膜性肾病作为成人肾病综合征最常见的病理类 型［4，5］，其 患 病 率 约 5～10/百 万 人 口［6］，其 中 ，约30%为感染、实体或血液系统肿瘤、药物、结缔组织病等导致的继发性膜性肾病，70%为原发性膜性肾病［7］。

近年来，随着膜性肾病发病机制研究的不断深入，其诊断和治疗均取得了重大进展。PLA2R及THSD7A两种特异抗原使该病的诊断有了突破性进展［8，9］。 研究发现，约 70%的膜性肾病尤其是原发性膜性肾病患者肾小球足细胞表面表达PLA2R抗原，而血清中抗PLA2R-Ab几乎仅存在于原发性膜性肾病患者中［10］，为临床上不依赖肾活检诊断原发性膜性肾病提供可能。THSD7A作为20近年来新发现的靶抗原，存在于3%～9%的PLA2R阴性的原发性膜性肾病患者中［9］，近来有研究倾向将存在这两种抗原的原发性膜性肾病称为自身免疫性膜性肾病，而将未检测到相关抗原的原发性膜性肾病称之为特发性膜性肾病，这势必会对膜性肾病的后续治疗方案选择产生重大影响。

原发性膜性肾病的治疗目前尚存在众多争议，对于一般治疗持续不缓解或高危进展至ESRD的患者，目前推荐更积极的治疗方案［11］。激素＋烷化剂作为膜性肾病的标准治疗方案，由于严重的不良反应如感染、肝损害、骨髓抑制、血糖异常、诱发肿瘤等，长期应用存在诸多顾虑。小剂量激素加钙调神经酶抑制剂的治疗方案可获得与标准方案相似的缓解率［7］，但停用后易复发［12］，且目前缺 乏可 靠的RCT研究评估及远期预后，近年来，基于免疫机制参与发病的治疗药物—利托昔单抗治疗特发性膜性肾病的RCT研究发现其有效，且较标准治疗方案更安全，但费用昂贵，且远期疗效及安全性研究尚需进一步明确［11，13-15］。

蛋白尿定量及sALb是直观、经济的评估治疗效果的指标之一［16］。本研究发现，治疗前两组基线蛋白尿及sALb水平无差异。在不考虑治疗结局分组的情况下，39例患者最终有34例接受了免疫抑制治疗，占73.5%，说明免疫抑制剂治疗可能是增加膜性肾病临床缓解的重要治疗方案。

在进一步统计治疗有效组和治疗无效组之间免疫抑制剂治疗方案的差异时，笔者发现，激素联合环磷酰胺或他克莫司应用最广泛，二者虽临床疗效无显著性差异，但其中6例应用环磷酰胺无效或不良反应较大的患者，更换为他克莫司治疗大部分能达到完全或部分缓解。在应用他克莫司治疗的20例患者中，17例治疗有效，且临床不良事件主要以腹泻、皮疹等轻微不良事件为主，未出现重症感染、严重肝损害或其他严重不良事件，这为他克莫司治疗膜性肾病尤其是难治性膜性肾病提供了依据。因此，可推测激素加他克莫司治疗难治性膜性肾病优于激素加环磷酰胺方案。目前该研究只发现免疫抑制治疗能减少复合终点事件的发生，但两组患者的血肌酐、eGFR及进展至ESRD/RRT比例无差异，需要长时间大样本多中心的RCT研究来进一步证实。

另外，在应用免疫抑制剂尤其是环磷酰胺治疗膜性肾病的过程中，有部分报道提示可能有促进肿瘤生长的作用。该研究中，既往有肿瘤病史的患者均为治疗无效组，且应用了环磷酰胺，但均无明显肿瘤复发迹象，后续将继续随访这些患者的肿瘤情况以便更确切了解肿瘤复发与免疫抑制剂的相关性、肿瘤病史与膜性肾病临床缓解之间的关系。

治疗前肾功能稳定，轻中度蛋白尿、无水肿及深静脉血栓等临床表现的患者中，以随访观察、低蛋白饮食、ACEI/ARB为初始治疗，仅有1例患者经上述治疗临床缓解，后续6例患者进展至肾病综合征或肾功能损害进展，经免疫抑制剂治疗后达到完全或部分缓解，且这6例患者中有5例均属于治疗无效组。同时在比较两组患者免疫抑制剂治疗时长的差异时发现，治疗有效组的累计治疗时间更长。因此，在临床减停激素和免疫抑制剂的过程中，临床医师应该更慎重，适度延长患者的治疗时间可能增加患者临临床缓解，延缓进展至复合终点的时间。

值得注意的是，该研究中应用利尿剂治疗的12例患者中，8例在末次随访时疗效评估不缓解，其中1例患者死于重症肺炎、3例患者进展至ESRD、1例患者肌酐值翻倍。未应用利尿剂的患者27例，其中8例末次随访时疗效评估不缓解，其中1例为肌酐值翻倍，无死亡或进展至ESRD者。治疗无效组的利尿剂使用更广泛，可以推测，利尿剂的使用并不能改善膜性肾病患者的治疗结局，且可能增加治疗过程中的不良事件发生，后续原因尚需进一步研究探讨。因此，除非患者存在明显的容量负荷，尽量减少利尿剂的使用可能对改善患者结局有一定的积极作用，当然，这需要后续大样本、多中心数据研究的支持。累计治疗时长在两组不同治疗结局的患者中存在显著差异，治疗时间长的患者，临床缓解率或发生终点事件更少，因此，对于这类患者，应该更加积极治疗以增加临床缓解率。两组患者进展至复合终点总体差异有显著性，但两组间治疗后的eGFR、肌酐值翻倍、eGFR升高≥50%或进展至ESRD/RRT比较并无显著差异，可能与随访时间相对较短及样本量相对较少有关。

综上，膜性肾病患者治疗尚存在诸多挑战，累计治疗时长及利尿剂使用可能对膜性肾病治疗结局产生一定的影响，激素加他克莫司方案较激素加环磷酰胺方案临床治疗安全性更高，不良反应更少。积极治疗及长期随访可能改善膜性肾病患者的治疗结局，延缓进展至ESRD/RRT，个体化有效的治疗方案可能减少不良事件尤其是严重不良事件的发生。