手术切除与射频消融治疗符合米兰标准的不同肝段多发肝癌的效果分析

王 宁， 郑金利， 蒋 利

1 绵阳市人民医院 肝胆外科， 四川 绵阳 621000；2 四川省华西医院 肝脏外科及肝移植中心， 成都 610000

肝癌是世界上第六大恶性肿瘤，每年约600 000人死于肝癌，在肿瘤相关性致死因素中排在第3位[1]。尽管肝移植是治疗早期肝癌的最佳方式[2]，但由于肝源短缺，并不是所有早期肝癌患者均能及时地得到肝移植治疗。同时前期研究[3-5]表明，符合米兰标准的肝癌患者行手术切除的5年生存率可达70%。肿瘤位于不同肝段、多发(2～3个肿瘤,最大肿瘤直径≤3 cm，无血管、淋巴侵犯，无远处转移)是符合米兰标准的一种特殊肝癌类型[4]；另有研究[6]发现，单个肿瘤(直径≤3 cm)射频消融5年生存率与手术切除的5年生存率相近，可达70%以上。本研究对符合米兰标准﹑多发﹑位于不同肝段的肝癌采取上述2种不同方式进行治疗，并观察其疗效，以期为此类肝癌治疗方式的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2009年2月-2013年2月于华西医院肝脏外科及肝移植中心行手术切除及射频消融治疗的多发﹑位于不同肝段﹑符合米兰标准的肝癌患者158例，其中110例手术切除，48例射频消融，对其临床资料进行回顾性分析。纳入标准：(1)年龄18岁以上；(2)符合米兰标准﹑多发且肝癌位于不同肝段(2～3个肿瘤，最大肿瘤直径≤3 cm，无血管、淋巴侵犯，无远处转移)；(3)无其他肿瘤治疗史，特别是肝癌术后复发；(4)无致命性的基础疾病，如心脏病、呼吸功能不全等；(5)肝功能Child - Pugh评分A级；(6)未接受肝移植；(7)射频消融及手术切除均可选择的患者。本研究经华西医院伦理委员会审核通过[批号：2019年审(22)号]，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方式的选择 手术切除与射频消融的治疗方式选择按照相关标准进行评估[7]，并遵循患者意愿。对于多发且位于不同肝段的肝癌患者，若肿瘤位于邻近肝段，则可考虑行整块切除，如肿瘤分别位于Ⅵ、Ⅶ段则可行肝右后叶切除；若肿瘤不邻近，则分别行局部切除；对于射频消融，是患者在全麻后经超声定位行经皮穿刺射频消融，或对不存在经皮路径的肿瘤行腹腔镜射频消融或开腹视频消融。

1.3 肝癌诊断 对于手术切除的肝癌患者，肝癌的诊断主要依据术后病理结果；对于肝癌射频消融的患者，诊断主要根据《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]中关于肝癌的临床诊断标准。对于肝脏有结节的患者，根据结节的大小行相关处理：(1)结节<1 cm、AFP阴性则行定期随访，AFP阳性则考虑为肝癌；(2)结节大小在1～2 cm，若2种影像学检查支持肝癌诊断或一种影像学检查支持肝癌诊断且AFP阳性，则临床诊断为肝癌；(3)结节>2 cm，若有一项影像学诊断考虑肝癌，则临床诊断为肝癌；(4)对于可疑的肿瘤患者仅行定期复查，未行穿刺活检诊断。

1.4 术后随访评估 所有患者术后均门诊定期随访，随访内容：(1)术后每3个月复查1次AFP、HBV DNA及腹部超声；(2)术后每6个月复查1次腹部增强CT或MRI；(3)当术后复发难以诊断时，可行肝脏超声造影。对于复发的肝癌患者可继续予手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞、多吉美靶向治疗等。

2 结果

2.1 一般资料 手术切除组110例患者中微脉管癌栓17例，肿瘤低分化程度34例。射频消融组患者血红蛋白、Alb较手术切除组低，术后住院时间较手术切除组短(P值均<0.05)(表1)。

2.2 两种不同治疗方式的短期并发症比较 根据Clavien-Dindo术后并发症分级[8],两组术后并发症并无明显差异(表2)，且均表现为Ⅰ级和Ⅱ级并发症患者居多，所有患者术后30 d内均无死亡。

2.3 生存分析比较 手术切除组与射频消融组1、3、5年总体生存率﹑无瘤生存率差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3，图1)。对于手术切除患者，发现有微脉管侵犯及低分化的肝癌患者预后较差，无微脉管侵犯者较有微脉管侵犯者1、3、5年总体生存率和无瘤生存率高(P值均<0.05)(表3，图2)；肿瘤低分化程度者较非低分化程度者的1、3、5年总体生存率和无瘤生存率低(P值均<0.001)(表3，图3)。整块肝肿瘤切除与分开局部切除的肝癌患者1、3、5年总体生存率和无瘤生存率差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3，图4)。由于行射频消融的患者没有行术后标本检查，所以未对射频消融组进一步分析。

表1 两种治疗方式的肝癌患者基本特征

表2 两种不同治疗方式术后并发症的发生情况

表3 肝癌患者生存率比较分析

2.4 低分化肿瘤与微脉管侵犯的关系 低分化的肿瘤与微脉管侵犯存在一定的关联，其ROC曲线下面积为0.655(P=0.031)，灵敏度为0.588，特异度为0.742(图5)。

图1 不同手术治疗方式患者的生存分析

3 讨论

不同肝段的定义主要根据门静脉的分支情况，主要分八段：肝尾叶(Ⅰ段)、肝左外叶(Ⅱ和Ⅲ段)、肝左内叶(Ⅳ段)、右肝前叶(Ⅴ和Ⅷ段)、右肝后叶(Ⅵ和Ⅶ段)[9]。本研究主要探讨了符合米兰标准的多发位于不同肝段肝癌的不同治疗方式的治疗效果，发现在总体生存率及无瘤生存率上，手术切除与射频消融无明显统计学差异。其中原因主要考虑以下方面：(1)肿瘤个数是影响肝癌术后复发的独立危险因素[10-11]，这可能是主要原因。因为不同肝段的多发肝癌，可能意味着肿瘤侵及不同范围的门静脉系统，那么手术切除后依然存在高复发风险。而射频消融后的复发危险因素也与肿瘤的个数有关。(2)相关研究[12]表明，对于肿瘤直径<3 cm的肝癌射频消融治疗，其消融范围可达肿瘤周围1 cm,这可能意味着相当于手术切除距离肿瘤1 cm的切除效果，而符合米兰标准的多发肝癌，是任一肿瘤直径均≤3 cm，所以对于这类肝癌，射频消融的效果可能亦能达到手术切除效果。(3)切除与射频消融治疗的患者基本特征中，两者之间的肿瘤个数、最大肿瘤直径在统计学上无明显差异，而肿瘤个数、最大肿瘤直径与复发也有一定的关联[13]。

图2 是否合并微脉管侵犯肝癌患者的生存分析

图3 不同分化程度肝癌患者的生存分析

图4 手术切除组不同切除方式的肝癌患者的生存分析

图5 低分化肿瘤可能出现微脉管侵犯情况的ROC曲线

微脉管侵犯及肝癌低分化也是影响术后肿瘤复发的主要因素[14-15]。肝癌射频消融患者没有行术后病理检查，所以微脉管侵犯、肿瘤分化程度在该组的情况难以预计，这是本研究的主要不足之处。另一方面，因术前行肝组织穿刺检查可能会导致穿刺管道转移[16],所以研究没有行术前肝组织穿刺检查。但笔者分析了行手术切除患者的微脉管侵犯及肝癌分化情况对预后的影响，与对照组相比，有微脉管侵犯及肿瘤低分化的患者，在肿瘤个数、最大肿瘤直径上没有明显差异，但有微脉管侵犯的患者预后较差，复发率较高。笔者主要考虑为：微脉管癌栓的患者肝内转移风险大，在病灶切除后，存在微脉管转移，导致切除无法达到完全的效果，则术后复发风险高。对低分化程度的肝癌，其预后也较差。非低分化肝癌主要包括中分化及高分化，肿瘤的分化主要是根据肿瘤的形态学进行诊断，低分化肿瘤的细胞幼稚性大，分裂、增生能力强，表现为高侵袭性，可能表现为微脉管侵犯，本研究结果也提示肿瘤低分化与微脉管侵犯存在关联。

对于位于不同肝段的肝癌，行整块肿瘤切除与分开局部肿瘤切除比较，整块肿瘤切除的效果与局部分开切除的预后效果无明显差异。这类肝癌的复发，笔者认为与门静脉系统的分布有关[17]，因为不同肝段的多发肝癌，意味着肿瘤侵及不同范围的门静脉系统，那么尽管手术整块切除，但是因肿瘤对门静脉系统的侵犯不易切除，所以术后依然存在高复发可能。所以整块切除与局部分开切除的患者预后差异不大，另一原因可能是本研究样本量小，有待行大样本量的相关研究。

该研究还存在以下的不足：(1)回顾性研究的自身限制，可能在随访中存在选择性偏倚、失访偏倚等；(2)单中心研究，样本量偏小，得到的实验结果可能存在偏倚，有待大样本量研究进行验证；(3)未对射频消融组患者行病理检查，不明确肝癌的微脉管侵犯及肝癌分化程度的分布，(4)未对两组患者术后复发者治疗情况进行分析。

对于多发的位于不同肝段的符合米兰标准的肝癌患者，手术切除效果与射频消融效果没有明显差异。整块切除与分开局部切除的效果没有明显差异，但是肿瘤的微脉管侵犯情况、肿瘤的分化程度对患者的预后存在影响。