华蟾素注射液胸腔灌注治疗“湿热毒证”恶性胸腔积液的临床效果

郑俊超 周琴 杨莹

[摘要] 目的 探討华蟾素注射液胸腔灌注治疗“湿热毒证”恶性胸腔积液的临床效果。 方法 选取北京中医药大学东方医院2017年9月～2019年3月收治的“湿热毒证”恶性胸腔积液患者30例，采用随机数字表法将其分为治疗组和对照组，每组15例。所有患者均采用闭式胸腔穿刺引流术引尽胸腔积液，治疗组予华蟾素注射液，对照组予白介素-2胸腔灌注，每周3次，2周为1个疗程。比较两组治疗前后胸腔积液量、胸腔积液质[红细胞（RBC）、乳酸脱氢酶（LDH）、肿瘤标志物（TM）]、中医症状积分、卡氏功能状态评分（KPS）及血管内皮生长因子（VEGF）水平。结果 两组治疗后胸腔积液量情况比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后RBC、TM水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组治疗后LDH水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后中医症状积分均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗前后KPS评分组内、组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗前后VEGF水平组内、组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。 结论 华蟾素注射液胸腔灌注治疗“湿热毒证”恶性胸腔积液与降低胸腔积液RBC及TM的水平有关，其可能的作用机制是降低胸腔积液中VEGF表达。

[关键词] 恶性胸腔积液;华蟾素注射液;血管内皮生长因子;胸腔灌注

[中图分类号] R246.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（c）-0130-04

[Abstract] Objective To explore clinical effect of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural effusion with “damp heat toxin syndrome”. Methods Thirty patients with malignant pleural effusion of “damp heat toxin syndrome” admitted to Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine from September 2017 to March 2019 were randomly divided into treatment group and control group， with 15 cases in each group. All patients were treated with closed thoracic puncture and drainage to drain the pleural effusion. Treatment group was given Cinobufacin Injection， while control group was given IL-2 perfusion， three times a week， two weeks as a course of treatment. The quantity of pleural effusion， the quality of pleural effusion （RBC， LDH， TM）， the symptom score of Chinese Medicine， KPS score and VEGF level were compared before and after treatment between two groups. Results There was no significant difference in the amount of pleural effusion between two groups （P > 0.05）. The differences of RBC and TM after treatment between two groups were statistically significant （P < 0.05）; the difference of LDH after treatment between two groups was not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the symptom scores of two groups were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in KPS between two groups （P > 0.05）. There was no significant difference in VEGF level between two groups before and after treatment （P > 0.05）. Conclusion Treatment of malignant pleural effusion with Cinobufacin Injection is related to the decrease of RBC and TM in pleural effusion， and its possible mechanism is to reduce the expression of VEGF in pleural effusion.

[Key words] Malignant pleural effusion; Cinobufacin Injection; Vascular endothelial growth factor; Thoracic perfusion

恶性胸腔积液（MPE）是癌症晚期常见并发症之一，随着癌症发病率在我国逐年上升，MPE的发病率亦呈明显上升趋势。北京中医药大学东方医院（以下简称“我院”）肿瘤科多年来对MPE进行临床观察发现，应用中药华蟾素注射液灌注治疗MPE效果较好[1-2]，且对“湿热毒证”MPE患者疗效尤佳，可使血性胸腔积液转为非血性[3-4]。为进一步探讨华蟾素注射液治疗“湿热毒证”MPE的机制和有效性，本研究通过随机对照试验对华蟾素注射液治疗MPE的作用机制及临床有效率进行研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年9月～2019年3月我院病房收治的30例MPE患者，根据随机数字表法将其分为治疗组和对照组，各15例。所有患者平均年龄为（68.73±10.89）岁，平均卡氏功能状态评分（KPS）为（51.33±9.37）分。两组患者的年龄、性别、胸腔积液量、KPS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.1.1 恶性胸腔积液中医局部辨证标准  根据《素问·至真要大论》“诸转反戾，水液浑浊，皆属于热;诸病水液，澄彻清冷，皆属于寒”的论述，《中医基础理论》[5]和《中医诊断学》[6]中对“阴阳寒热”理论的阐述及临床表现描述，并结合我院肿瘤科多年临床经验制订如下：①积液色深黄或黄赤，质重浑浊;②自觉胸部发热，肤温升高;③胸部喜凉拒按;④积液气味腐臭、秽浊。以上满足3点及以上即可诊断为湿热毒证。

1.1.2 胸腔积液量的判定标准  参照Millar方案[7]与相关文献[8]综合评估：大量，胸腔积液在第二前肋下缘水平以上或B超最大深度为10.3～14.0 cm;中量，第二前肋下缘水平至第四前肋下缘水平或B超最大深度为7.0～10.2 cm;少量，第四前肋下缘水平或B超最大深度为4.0～6.9 cm。

1.1.3 纳入与排除标准  纳入标准：①胸腔积液局部阴阳辨证属湿热毒证;②2周内未行抗肿瘤治疗或胸腔灌注治疗;③KPS评分≥40分;④临床评估无法耐受或拒绝化疗者;⑤自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①非肿瘤原因引起的胸腔积液;②胸膜腔分隔影响胸腔积液引流及治疗;③心、肝、肾功能不全;④合并血液系统疾病;⑤合并精神类疾病。

1.2 方法

治疗组予华蟾素注射液（安徽华润金蟾药业股份有限公司，生产批号：170802-2）胸腔灌注。对照组予白介素-2（北京四环生物制药有限公司，生产批号：20160750b）胸腔灌注。药物经引流管缓慢滴入胸腔后，嘱患者翻身以促进药物充分吸收。每周药物灌注3次，每2周为1个疗程。

1.3 观察指标

监测胸腔积液量（超声及胸部X线片）、胸腔积液质[红细胞（RBC）、乳酸脱氧酶（LDH）、肿瘤标志物（TM）]、KPS评分、血管内皮生长因子（VEGF）表达在治疗前后的变化。

1.4 疗效判定标准

1.4.1 胸腔积液量的疗效评价标准  参照目前最新的国际官方2009年1月刊登于Euro Pean Journal of Cancer的RECIST的修订版疗效判定标准[9]：根据胸腔积液量减少比例判定为痊愈、显效、有效、无效。

1.4.2 胸腔积液质的疗效评价标准  以治疗后胸腔积液中RBC、LDH、TM的含量较前变化分级评价[2]：①增加或者减少<25%;②减少25%～<50%;③减少50%～ <75%;④减少≥75%。规定治疗后减少≥25%为有效。

1.4.3 中医症状积分及KPS评分  中医症状积分评价参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]中的相关标准，将气急、心悸、喘息、咳嗽、神疲、乏力各症状按程度进行量化积分，无=0分，轻=1分，中=2分，重=3分。采用KPS評分[11]标准评估患者健康状况。

1.4.4 胸腔积液中VEGF检测  使用ELISA试剂盒（批号：ab100663）检测两组治疗前后胸腔积液中VEGF水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件，建立数据库并对其进行统计分析，计量资料服从正态分布以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;不服从正态分布以中位数（四分位间距）[M（QR）]表示，采用秩和检验;计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法;等级资料采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后胸腔积液量情况比较

两组治疗后胸腔积液量情况比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗后胸腔积液质情况比较

两组治疗后RBC（Z = -2.404，P = 0.016）、TM（Z = -0.632，P = 0.031）比较，差异有统计学意义;两组治疗后LDH比较，差异无统计学意义（Z = -2.151，P = 0.527）。见表3。

2.3 两组患者治疗前后中医症状积分和KPS评分比较

两组治疗前后中医症状积分和KPS评分组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后中医症状积分均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后KPS评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4 两组患者治疗前后VEGF水平比较

两组治疗前后VEGF水平组内、组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3 讨论

目前认为，MPE的主要发生机制与肿瘤侵犯胸膜毛细血管内皮细胞引起的炎性毛细血管通透性增加及纵隔淋巴管梗阻后淋巴液流体静压增高有关[12-13]。也有研究发现，VEGF在多种癌症患者血清及胸腔积液中均有升高[14]，提示MPE中VEGF水平与肿瘤患者的临床预后密切相关。采用局部治疗方法如闭式胸腔穿刺引流、胸膜固定术、胸腔内药物灌注治疗MPE具有一定疗效[15-17]。中医认为，MPE患者属于中医“悬饮”病范畴。现代医学认为，胸腔药物灌注治疗MPE属中医外治领域，外治又以“局部辨证”为法。清代王维德认为局部辨证当以“辨阴阳”为纲领[18]。因此，结合《内经》中对阴阳寒热的论述，MPE颜色为赤色、赤黄色，质地稠厚浓浊，气味酸腐臭移，局部觉胀满、发热，喜凉拒按，且积液生长迅速，应属“阳、热”证范畴，其发病由“湿、热、毒”所致，有此表现者当辨为“湿热毒证”。

华蟾素注射液是蟾酥提取物经加工制成的灭菌水溶液[19]。蟾酥性寒、有毒，具有开窍醒神、止痛解毒之功效[20]，已被广泛应用于治疗中、晚期肿瘤[21]，并且发现其具有收缩血管、抑制血管生成的作用[22-23]。本研究通过局部辨证对30例患者进行统计分析，纳入病例中老年患者居多，一般状况较差，喘憋乏力等症状明显，此类患者多难以耐受全身化疗或局部胸腔灌注化疗。并对经华蟾素注射液治疗湿热毒证MPE患者的效果与白介素-2进行对比，对治疗前后胸腔积液质和量、中医症状积分、KPS评分及胸腔积液VEGF水平变化进行记录。结果显示，华蟾素注射液对MPE量的控制作用稍差，但可明显改善MPE的质。其中RBC、TM、VEGF下降方面与白介素-2相比有统计学意义，可见华蟾素注射液降低MPE中RBC、TM、VEGF的效果优于白介素-2，由此猜测华蟾素注射液控制MPE的作用机制可能包括肿瘤杀伤作用、抑制肿瘤血管两个方面。

综上可知，对于“湿热毒证”MPE患者，华蟾素注射液降低胸腔积液RBC、TM、VEGF的效果优于白介素-2，值得进一步研究和推广应用。

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（收稿日期：2019-08-06  本文编辑：李亚聪）