华蟾素注射液治疗恶性胸腹腔积液的系统评价和meta分析

蒋璐剑 周琴 郑俊超

[摘要] 目的 系统评价华蟾素注射液治疗恶性胸腹腔积液的有效性和安全性并进行meta分析。 方法 计算机检索三大中文数据库（CNKI、WanFang、VIP）和三大英文数据库（PubMed、Cochrane Library、EMbase）自建库至2019年6月，按照预先制订的筛选标准筛选出华蟾素注射液治疗恶性胸腹腔积液的临床随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。 结果 共检索出145篇文献，最终纳入9项研究，总样本量为532例，试验组267例，对照组265例，所纳入研究总体质量普遍偏低、样本量偏少。meta分析结果显示：华蟾素+西药治疗组在减少恶性胸腹腔积液的总量（OR = 4.78，95%CI：3.12～7.32，P < 0.000 01）、提高生活质量（OR = 3.56，95%CI：2.06～6.18，P < 0.000 01）和骨髓抑制（OR = 0.56，95%CI：0.33～0.94，P = 0.03）等方面均优于西药治疗组。 结论 华蟾素注射液联合西药治疗可有效减少恶性胸腹腔积液的总量，改善患者的生活质量，同时降低不良反应中骨髓抑制的发生率。

[关键词] 华蟾素;恶性胸腹腔积液;系统评价;meta分析

[中图分类号] R242          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）03（a）-0071-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion and to make a meta-analysis. Methods Three Chinese databases （CNKI， WanFang， VIP） and three English databases （PubMed， Cochrane Library， EMbase） were systematically searched by computer from building database to June 2019. The randomized controlled clinical trial of Cinobufacin Injection in the treatment of malignant pleural and peritoneal effusion was screened according to the pre-established screening criteria， and meta-analysis was conducted with RevMan 5.3 software. Results A total of 145 literatures were retrieved and 9 studies were finally included， with a total sample size of 532 cases， 267 cases in experimental group and 265 cases in control group. The overall quality and sample size of the included studies were generally low. Meta analysis showed that total amount reduction of malignant pleural and peritoneal effusion （OR = 4.78， 95%CI： 3.12-7.32， P < 0.000 01）， quality of life improvement （OR = 3.56， 95%CI： 2.06-6.18， P < 0.000 01） and myelosuppression （OR = 0.56， 95%CI： 0.33-0.94， P = 0.03） in Cinobufacin + Western medicine treatment group were all better than those in western medicine treatment group. Conclusion Cinobufacin Injection combined with Western medicine can effectively reduce total amount of malignant pleural and peritoneal effusion， improve the quality of life of patients， and reduce the incidence of myelosuppression in adverse reactions.

[Key words] Cinobufacin; Malignant pleural and peritoneal effusion; Systematic evaluation; Meta-analysis

恶性胸腹腔积液由恶性肿瘤局部侵犯胸腹膜或者转移所引起的液体在胸腹膜腔内的病理性聚积，其出现往往表明肿瘤已经发生播散或者疾病进展至晚期。几乎所有的恶性肿瘤最终均可发生恶性胸腔积液[1-2]，其中位生存期只有3～12个月[3];而伴随着恶性腹腔积液的出現，其1年生存率不到10%，多数中位生存期不足20周，消化道肿瘤引起的生存时间为3～5个月，卵巢癌12个月左右[4-5]。目前，我国恶性胸腹腔积液的治疗以胸腹腔穿刺引流联合胸腹腔内灌注用药为主[6]，前者可短时间内缓解临床相关症状，若反复的穿刺引流则会导致电解质紊乱、低蛋白血症，并且增加继发感染的风险。临床研究发现，华蟾素注射液在治疗恶性胸腹腔积液时，能够有效抑制胸腹腔积液生成，并能降低胸腹腔积液中红细胞的数量，且其自身具有一定优势[7-9]。目前基于循证医学的角度来探讨华蟾素注射液治疗恶性胸腹腔积液效果的高质量研究文献较少。基于此，本研究对华蟾素注射液治疗恶性胸腹腔积液的临床随机对照试验（RCT）文献进行系统评价和meta分析，评价华蟾素注射液治疗恶性胸腹腔积液的效果，以期为华蟾素注射液的临床运用提供临床指导及证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献入选标准

研究类型为基于华蟾素联合西药治疗恶性胸腹腔积液的RCT，无论是否进行盲法的实施。研究对象：①經病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤;②B超、X线或CT证实确有胸腹腔积液;③胸腹腔积液经检测证实为癌性积液;④无明显穿刺禁忌证，可耐受胸腹腔穿刺抽液术及局部灌注治疗;⑤肝肾功能正常;⑥若研究由多组病例构成，根据所需选择其中的两组。若同一研究发表多篇文献，统一作为1篇处理。干预措施为华蟾素注射液联合西药治疗组（试验组）与单纯西药治疗组（对照组）之间的对比研究。排除标准：检索文献中的重复性文献、综述性文献、基础研究文献、非病例对照研究以及分组不符合本研究标准的文献。

1.2 结局指标

①恶性胸腹腔积液缓解有效率参考WHO标准制订。完全缓解（CR）：胸腹腔积液完全消失，临床主要症状缓解并维持4周以上;部分缓解（PR）：胸腹腔积液减少量≥50%，临床主要症状缓解并维持4周以上;疾病稳定（SD）：胸腹腔积液较治疗减少量<50%或增加量<25%;疾病进展（PD）：胸腹腔积液较治疗前增加≥25%。恶性胸腹腔积液缓解有效率=（CR+PR）/总例数×100%。②生活质量按KPS评分标准[10]。③不良反应包括骨髓抑制、肝肾功能异常、发热、胸痛、胃肠道反应、全身不适、轻氨酸升高、肿瘤标志物、胆红素等。

1.3 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普网（VIP）、EMbase、PubMed、Cochrane Library等数据库。检索年限从建库至2019年6月。中文检索词为“华蟾素”“恶性胸腹腔积液”“恶性胸腹水”“恶性胸腔积液”“恶性腹腔积液”“恶性胸水”“恶性腹水”“胸腔积液”“腹腔积液”“胸水”“腹水”“肿瘤”，英文检索词为“Huachansu”“cinobufacin”“malignant pleural effusions”“malignant ascites”“malignant peritoneal effusion”“tumor”。

1.4 文献/资料提取及质量评价

通过NoteExpress对检索文献进行提取筛选。筛选文献过程由两名研究者根据筛选标准独立进行，并提取资料及质量评价，对于存在分歧的研究是否纳入则通过双方讨论或由第三方仲裁决定。如有缺乏的资料，当通过电话或者邮件与作者联系以补充。提取的资料数据内容主要包括所纳入研究文献的作者、发表年份、年龄、性别、例数、干预措施、结局指标等。并依据Cochrane协作网推荐的风险偏倚评估工具[11]对纳入文献进行质量评估（偏倚评价）。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对数据进行meta分析。首先进行异质性检验：若I2≤50%，采用固定效应模型分析;反之若I2>50%，则采用随机效应模型。二分类变量结局指标的效应值用相对危险度（RR）或比值比（OR）来表示;连续类变量结局效应指标，采用均差值（MD），区间估计采用95%可信区间（95%CI）表示，以P < 0.05为差异有统计学意义，并通过绘制漏斗图以判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

经PICOS原则，初步检索出145篇相关研究文献，其中国外的文献中仅检索到1篇华蟾素治疗癌性胸腹腔积液的RCT，但因试验分组与本研究目的不符，故予以排除。文献具体筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的一般特征

纳入的9篇研究[12-20]均为中文文献。华蟾素+西药治疗组共267例，西药治疗组共265例，共532例患者。见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

9项研究中，1项研究[12]采用随机数字表法分组，1项研究[15]按就诊顺序分组，1项研究[20]按照掷币法分组，其余研究未提及具体的随机方案，评为“不清楚”;9项研究均无法判断是否进行了分配隐藏及盲法的实施，评为“不清楚”;3项研究[13-14，16]存在结果数据不完整，9项研究均未提及病例脱落;9项选择性报道结果的情况尚不清楚;1项研究[14]结局记录指标存在偏颇。见图2。

2.4 meta分析

2.4.1 恶性胸腹腔积液缓解有效率

纳入的9项研究[12-20]均对胸腹腔积液的缓解进行了分析，异质性检验提示异质性较小（P = 0.86，I2 = 0%），采用固定效应模型，结果显示，华蟾素+西药治疗组对于恶性胸腹腔积液减少有效率高于西药治疗组（OR = 4.78，95%CI：3.12～7.32，P < 0.000 01）。见图3。

2.4.2 KPS评分

4项研究[13，16，18，20]比较了两组KPS评分，异质性检验提示异质性较小（P = 0.93，I2 = 0%），采用固定效应模型，结果显示，华蟾素+西药治疗组较西药治疗组可提高患者的生活质量（OR = 3.56，95%CI：2.06～6.18，P < 0.000 01）。见图4。

2.4.3 不良反应

纳入的9项研究均对治疗过程中的不良反应进行了报道，其中1项研究[20]未对不良反应进行具体描述，其余8项[12-19]研究报道了骨髓抑制、胃肠道反应、发热、胸痛、肝肾功能异常、全身不适、轻氨酸升高、肿瘤标志物、胆红素等。现对各研究之间分析较多的骨髓抑制、胃肠道反应、发热、胸痛、肝肾功能异常等不良反应进行meta分析。

2.4.3.1 骨髓抑制  7项研究[12-15，17-19]提及骨髓抑制，经异质性检验提示异质性较小（P = 0.09，I2 = 46%），采用固定效应模型，结果显示，华蟾素+西药治疗组患者骨髓抑制发生率较西药治疗组低（OR = 0.56，95%CI：0.33～0.94，P = 0.03）。见图5。

2.4.3.2 胃肠道反应  7项研究[12-15，17-19]提及胃肠道反应，异质性检验示异质性较大（P = 0.007，I2 = 66%），采用随机效应模型，结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 0.50，95%CI：0.18～1.42，P = 0.19）。見图6。

2.4.3.3 发热  2项研究[12，19]提及发热，异质性检验提示异质性较小（P = 0.73，I2 = 0%），采用固定效应模型，结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 0.64，95%CI：0.22～1.88，P = 0.42）。见图7。

2.4.3.4 胸痛  2项研究[12，19]提及胸痛，经异质性检验提示异质性较大（P = 0.05，I2 = 75%），采用随机效应模型，结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 0.62， 95%CI：0.12～3.11，P = 0.56）。见图8。

2.4.3.5 肝肾功能异常  3项研究[17-19]提及肝肾功能异常，经异质性检验提示异质性较小（P = 0.30，I2 = 5%），采用固定效应模型，结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 0.63，95%CI：0.27～1.47，P = 0.28）。见图9。

2.4.4 发表偏倚

对恶性胸腹腔积液缓解有效率进行漏斗图分析（图10），漏斗图显示左右不完全对称，可能与选择性发表相关。

3 讨论

本文采取meta分析方法对9项华蟾素注射液联合西药治疗恶性胸腹腔积液的RCT临床数据进行合并分析，结果显示，华蟾素+西药治疗组减少患者恶性胸腹腔积液的效果优于西药治疗组，并可改善患者的生活质量，同时可有效减少治疗过程中骨髓抑制的发生，但是华蟾素+西药治疗组与西药治疗组之间的胃肠道反应、发热、胸痛、肝肾功能异常等不良反应发生率相当。中医认为恶性胸腹腔积液属“悬饮”“臌胀”范畴，其局部辨证多数“湿热毒证”[21]，神农本草经：“蛾蟆，味辛、寒，主邪气，破瘕坚血，痈肿，阴疮，服之不患热病”，华蟾素注射液具有清热解毒、活血化瘀、消肿溃坚等作用[22]，根据中医辨证论治传统思维，“寒者热之”，华蟾素当属对症用药。

本研究尚存以下局限：①纳入研究的质量普遍偏低，仅少量文献提及具体的随机方法，大部分随机方法未提及，且所有研究均未提及分配隐藏、盲法的实施及病例脱失的情况，部分研究存在结局报道不完整;②纳入研究均为国内进行研究，存在一定种族偏倚;③本研究存在发表偏倚，且研究人群的原发肿瘤、年龄、性别、病程、华蟾素用量、西药治疗方法等不尽相同，增加了研究的临床异质性。

综上所述，华蟾素注射液联合西药治疗可有效减少恶性胸腹腔积液的总量，并可改善患者的生活质量，同时减少不良反应中骨髓抑制的发生。但由于纳入质量偏低、样本量偏少以及选择偏倚、发表偏倚、随访偏倚等局限性的存在，故而建议进行更多的高质量、大样本量、多中心的RCT研究。

[参考文献]

[1]  中国恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识组.恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识[J].中华内科杂志，2014，53（3）：252-256.

[2]  Feller-Kopman DJ，Reddy CB，DeCamp MM，et al. Management of malignant pleural effusions. An officia ATS/STS/STR clinical practice guideline [J]. Am J Respir Crit Care Med，2018，198（7）：839-849.

[3]  施焕中.规范恶性胸腔积液的诊断与治疗[J].中华内科杂志，2014，53（3）：166-167.

[4]  Avantunde AA，Parsons SL. Pattern and prognostic factors in patients with malignantperitoneal effussion：a retrospective study [J]. Ann Oncol，2007，18（5）：945-949.

[5]  顾筱莉，陈萌蕾，刘明辉，等.晚期恶性肿瘤合并恶性腹腔积液患者引流及灌注治疗的疗效分析[J].中国癌症杂志，2015，25（12）：994-998.

[6]  龙婧，郑琪，马婕群，等.恶性胸腔积液治疗的研究进展[J].医学综述，2019，25（3）：470-474.

[7]  袁莉，孙韬，周琴，等.华蟾素注射液腹腔灌注治疗恶性腹水102例的临床观察[J].中国医药导报，2014，11（22）：54-59.

[8]  周琴.华蟾素注射液胸腹腔灌注治疗恶性胸腹腔积液的临床研究[D].北京：北京中医药大学，2012.

[9]  左明焕，胡凯文，周琴，等.华蟾素对比白介素-2腹腔灌注治疗湿热型恶性腹水的临床观察[J].中国中医基础医学杂志，2014，20（8）：1101-1103.

[10]  孙燕，石元凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京：人民卫生出版社，2007.

[11]  Higgins JPT，Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0. the cochrane collaboration（Eds）[J]. N-S Arch Pharmacol，2011，5（2）：S38.

[12]  刘素艳，毛晓江，单冰菊，等.华蟾素联合顺铂腔内灌注治疗恶性胸腔积液的疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2017，20（7）：791-794.

[13]  冉之蓉.华蟾素联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腹水[J].肿瘤，2007，27（8）：663-665.

[14]  王欢.华蟾素联合顺铂胸腔注药治疗癌性胸水[J].医学信息，2014，27（2）：92.

[15]  贾莉，韩玲爱.华蟾素联合胸腔内注射顺铂治疗恶性胸腔积液的疗效观察[J].临床内科杂志，2007，24（3）：205.

[16]  张彦，阎宁，张扶莉.华蟾素注射液联合化疗药物灌注治疗恶性胸腹水疗效观察[J].陕西中医，2014，35（10）：1284-1285.

[17]  张虹，徐悦涛，邹巧玲，等.华蟾素注射液联合顺铂腔内灌注治疗癌性胸腹水临床研究[J].中医学报，2016，31（8）：1096-1098.

[18]  陈为民.华蟾素注射液联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腹积液临床观察[J].实用临床医药杂志，2013，17（23）：115-116.

[19]  胡敏.用胸腔置管引流术联合华蟾素、顺铂治疗恶性胸腔积液的效果对比[J].当代医药论丛，2014，12（20）：131-132.

[20]  王晓，曾震军，陈欣菊.华蟾素腹腔灌注治疗原发性肝癌恶性腹水的疗效观察[J].中国医药指南，2015，13（33）：20-21.

[21]  周琴，左明焕，李泉旺，等.基于中药寒热属性理论使用华蟾素治疗恶性胸腹水的临床研究[J].北京中医药大学学报：中医临床版，2013，20（4）：11-14.

[22]  王婷婷，徐国兴.华蟾素的药理作用研究及临床应用进展[J].国际眼科杂志，2009，9（7）：1330-1333.

（收稿日期：2019-07-26  本文编辑：李亚聪）