盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效及影响因素分析

邹宜覃 宁方政 张景熙 黄怡 韩一平 赵立军 董宇超 白冲

1海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科,上海200433;2海军军医大学基础医学院3大队学员7队,上海200433

肺癌是常见的恶性肿瘤,全球每年有约150万人死于肺癌,已经成为恶性肿瘤死亡原因之首,每年新发肺癌患者总数约140万。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌总数的80%以上,其治疗已成为世界难题,且绝大多数NSCLC患者发现时已是晚期[1]。近年来,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、ALK、ROS1突变阳性患者的分子靶向治疗显著改善了患者预后[2]。但随之而来的靶向药物耐药及基因突变阴性患者无法获益成为亟待解决的问题,因此研究新型靶向药物成为热点。肿瘤的发生促进血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的分泌,蛋白酪氨酸激酶信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移有关,干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以影响肿瘤细胞的生长,血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂是一类作用于VEGF家族受体的小分子抗肿瘤血管生成的药物。盐酸安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂,对血管形成的相关激酶(如血管内皮生长因子受体1/2/3、成纤维生长因子受体1/2/3)及与细胞增殖相关的激酶(如血小板衍生生长因子受体α/β、c-Kit、Ret)具有明显的抑制性。已有研究显示盐酸安罗替尼可显著抑制卵巢癌SK-OV-3、结肠癌SW-620、肝癌SMMC-7721、肺癌Calu-3、裸小鼠移植瘤的生长,并可导致部分肿瘤缩小,对胶质瘤U87MG、肾癌Caki-1等也有较好的疗效[3]。盐酸安罗替尼作为一种口服靶向药物,目前已通过晚期NSCLC治疗的Ⅲ期临床试验,结果显示与安慰剂组相比,安罗替尼组患者的总生存期显著延长(9.63个月比6.30个月,P=0.001 8),同时,无进展生存期(progression-free survival,PFS)也显著延长达3.97个月(5.37个月比1.40个月,P＜0.000 1)[4]。现回顾性分析海军军医大学附属长海医院呼吸科在2018年6月至2019年1月采用盐酸安罗替尼口服作为三线或三线后方案治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者,观察其治疗效果及不良反应。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究共纳入海军军医大学附属长海医院呼吸科2018年6月至2019年1月收治的35例ⅢB～Ⅳ期的局部晚期或转移性NSCLC患者,随访时间截止至2019年3月31日。其中,男28例,女7例;年龄(59.0±16.3)岁;腺癌20例,鳞癌10例,腺鳞癌3例,类癌1例,低分化癌1例;ⅢB期3例,Ⅳ期32例;肺内转移2例,胸膜转移8例,脑转移16例,肝转移5例,骨转移12例,远处淋巴结转移15例,同时具有2个及以上远处转移灶者20例。起始治疗时评估体力状况(performance status,PS)评分,为0～5分:0分为活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异;1分为能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动;2分为能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半时间可以起床活动;3分为生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅;4分为卧床不起,生活不能自理;5分为死亡。PS 0～1分10例,PS 2分15例,PS 3分10例。根据海军军医大学附属长海医院病理科对患者病理组织进行EGFR、ROS1基因检测及PD1、PDL1、p53、Ki67免疫组织化学检测,以百分比表示蛋白表达阳性率。纳入标准:(1)所有患者均经病理学确诊为NSCLC;(2)具有EGFR、ROS1、PD1、PDL1、p53、Ki67病理学定性/定量检测结果;(3)均经过标准一线、二线治疗后的ⅢB～Ⅳ期的局部晚期或转移性NSCLC患者。排除标准:(1)心、肝、肾功能衰竭患者;(2)既往有严重高血压病患者;(3)中央型、有空腔的肺鳞癌或伴有大咯血(＞50 ml/d)患者;(4)有精神类药物滥用史或有精神障碍者;(5)深静脉血栓及肺栓塞者;(6)经研究者评估,认为有严重危害患者安全或不能完成研究者排除在外。本研究通过海军军医大学伦理委员会批准(CHEC2019-061),所有患者在治疗前均被告知风险利弊并签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有符合纳入标准及排除标准的患者给予盐酸安罗替尼胶囊(江苏正大天晴股份有限公司,批准文号:国药准字8 mg H20080002、10 mg H20080003、12 mg H20080004)进行治疗。初始用药剂量为12 mg 1次/日,早餐前口服,连续服药2周,停药1周,即3周(21 d)为1个疗程,后根据患者出现的不良反应程度,由研究者调整用药剂量。治疗期间监测血压,观察有无皮疹、口腔溃疡、胃肠道反应、咯血、气胸等临床表现,每周检测血常规、肝肾功能、尿常规,治疗1个月后行胸部CT检查,后每2个月复查,根据CT结果评估疗效。当患者出现严重不良反应或按照RECIST1.1评价标准评估病情进展时,则终止用药。

1.3 治疗效果及不良反应评价 实体肿瘤疗效评价标准(response evaluation criterion solid tumors,RECIST)1.1版将治疗效果分为4个层次:完全缓解(complete response,CR)为所有靶病灶消失,无新病灶出现,且肿瘤标志物正常,至少维持4周;部分缓解(partial response,PR)为靶病灶最大径之和减少≥30%,至少维持4周;稳定(stable disease,SD)为靶病灶最大径之和缩小未达PR,或增大未达PD为疾病稳定;进展(progressive disease,PD)为:靶病灶最大径之和至少增加≥20%,或出现新病灶。客观缓解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%[5]。不良反应评价采用美国国立癌症研究所所指定的毒性评价标准进行评估。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以M(QR)表示,组间比较采用联合检验;生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 本组35例患者中,无CR及PR,SD 19例(54.3%),PD 16例(45.7%),ORR为0.0%,DCR为54.3%。DCR在不同基因表达的组间差异分析见表1。

表1 疾病控制率在不同基因表达的组间差异

2.2 生存情况分析 截止至2019年3月31日,35例入组患者中无进展生存(CR+PR+SD)20例,不良事件(进展、死亡)15例,平均PFS为3.17个月。吸烟患者PFS为2.0(1.5)个月,不吸烟患者PFS为3.3(2.0)个月,2组间比较差异有统计学意义(Z=1.23,P=0.20),见图1、表2。脑转移患者PFS为3.7(2.9)个月,无脑转移患者PFS为6.5(2.0)个月,2组间比较差异有统计学意义(Z=-2.21,P=0.04),见表2、图2。EGFR基因突变情况,PD1、PDL1、p53、Ki-67表达情况以及性别、年龄、PS评分、转移灶个数基线因素对患者安罗替尼治疗后PFS的影响差异均无统计学意义(P值均＞0.05),见表2。

图1 吸烟史对治疗后无进展生存期的影响

图2 脑转移对治疗后无进展生存期的影响

2.3 不良反应 不良反应分度见表3。高血压患者给予口服降压药物调节血压,1例患者因严重口腔溃疡中止安罗替尼用药。根据是否出现不良反应对样本分组,对2组样本进行生存分析,结果显示,不良反应阳性组PFSM(QR)为3.6(1.9)个月,不良反应阴性组PFS为2.3(1.7)个月,2组之间差异有统计学意义(Z=-2.07,P=0.01),见图3。

3 讨论

肺癌的发病率居肿瘤的首位。以铂类为基础的双药方案作为标准的一线治疗方案,其毒性及不良反应限制了其临床应用。目前,靶向治疗药物的出现给广大患者及医护人员带来了希望。近10年来,靶向治疗在治疗有效率、延长患者生存时间和改善患者的生活质量上,均取得了巨大的成功,但我们仍面临靶向药物耐药及基因突变阴性患者无法获益等问题。研究表明,蛋白酪氨酸激酶信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移有关,干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以影响肿瘤细胞的生长[6]。VEGFR与VEGF结合,发挥促进血管生长、对抗内皮细胞凋亡、增强血管通透性等作用,使肺癌进展,VEGF表达水平也与肺癌患者预后直接相关[7]。

表2 影响患者无进展生存期的因素分析[M(QR)]

盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[8]。盐酸安罗替尼2018年5月在中国获批上市,其适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。一项盐酸安罗替尼治疗三线晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验发现,与对照组相比,实验组中位PFS明 显 提 高(4.8个 月 比1.2个 月,P＜0.000 1);EGFR突变阳性组中,安罗替尼治疗组与安慰剂组的PFS分别为4.14个月和1.38个月(P=0.002 2)。根据RECIST1.1评价标准,实验组的ORR较对照组明显提高(10%比0%,P=0.028),DCR较对照组明显提高(83.3%比31.6%,P＜0.000 1)[9]。

表3 患者不良反应分度[例(%)]

图3 不良反应对治疗后无进展生存期的影响

本研究采用回顾性分析的方法,根据纳入及排除标准筛选患者后,入组35例晚期NSCLC患者均使用盐酸安罗替尼进行治疗,结果显示:入组患者中ORR为0%,DCR为54.3%。吸烟组与不吸烟组的PFS为2.0(1.5)个月及3.3个月(P=0.20);有脑转移组与无脑转移组的PFS为3.7(2.9)个月及6.5(2.0)个月(P=0.04);不良反应阳性组与不良反应阴性组PFS为3.6(1.9)个月及2.25(1.7)个月(P=0.01),提示无吸烟史或无脑转移的晚期NSCLC患者在服用盐酸安罗替尼治疗后更能获益,无脑转移的晚期NSCLC患者在服用盐酸安罗替尼治疗后更能获益,对于服药期间出现药物不良反应的人群可以预测其盐酸安罗替尼治疗后更能获益。本研究发现,截至研究终止日期,35例入组患者中存活29例,死亡6例,平均PFS为3.17个月(0.03～12);13例患者中出现了4例(11.42%)高血压、3例(8.57%)口腔黏膜反应等不良反应,其中2例高血压患者及时给予降压药物口服治疗,血压控制可;1例患者因出现口腔溃疡终止安罗替尼用药。本研究中,所有入组样本的中位PFS为3.17个月,明显小于Han等[10]报道的多中心临床对照研究中的中位PFS(4.14个月),分析原因可能如下:(1)本研究未对入组患者接受盐酸安罗替尼治疗前的PS评分进行限定,PS评分≥2分的患者共计25例(71.4%),使得研究对象的PS评分较高,一般情况较差;(2)入组患者中转移灶个数≥2个的患者共计21例(60.0%),研究对象开始服用安罗替尼的病情严重程度较高;(3)本研究为单中心临床研究,入组样本量少,与多中心临床研究的大样本数据分析相比存在差异。

本研究发现,吸烟和脑转移是影响患者中位生存时间的重要因素,根据患者是否出现药物不良反应可以预测其治疗效果。以上结果在笔者检索的国内文献报道中尚未提及。但本研究为少样本量的单中心回顾性研究,且随访时间短,存在较大的偶然性和变异性,只能在一定程度上反映本中心的已有治疗情况和经验总结,未来还需要多中心、大样本量的临床研究,以及前瞻性的队列研究。此外,本研究选取的样本中,个体治疗方案存在差异,部分患者为安罗替尼靶向治疗联合放疗、化疗,在一定程度上影响研究结果的准确度。

总之,对于经过多线治疗的晚期NSCLC患者,盐酸安罗替尼的出现给患者生存增加了一线选择。本中心的既往接诊病例中,甚至有部分小细胞肺癌患者可以从盐酸安罗替尼的治疗中获益。随着临床上接受盐酸安罗替尼治疗患者的增多,在以后的研究中,仍需不断完善试验设计,进行大规模的多因素研究,以更加明确盐酸安罗替尼在治疗晚期NSCLC方面的疗效及安全性分析。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突