乳腺癌高危人群预防措施的研究进展

李利娟 张寰 梁晓峰 魏丽娟 李昉璇 综述 刘俊田 审校

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，携带BRCA1/2基因突变时发病率可高达55%～60%。据统计美国近年来乳腺癌的发病率略有增加，但死亡率却在下降［1］，2019年罹患乳腺癌患者为271 270 例，死亡42 260例［2］。在我国，乳腺癌已成为城市女性首位、农村女性第二位的恶性肿瘤［3］，不论城市还是农村，发病率均呈上升趋势，与人群长期暴露于乳腺癌危险因素可能密切相关［4］。尽管我国城市及农村地区女性乳腺癌死亡率暂趋于平稳，但5年生存率仍仅为73%［5］，而美国高达89%［6］。乳腺癌早发现、早诊断和早治疗，既能改善患者的预后和生存质量，又能减轻其经济负担，因此制定合理的预防措施以适应我国乳腺癌高危人群的发病特点十分必要。本文将对乳腺癌高危人群预防措施的研究进展进行综述。

1 生活方式指导

1.1 保持体质量及适量运动

流行性病学研究显示，适当体育锻炼能降低多种肿瘤（如膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、肾癌等）的发病率和死亡率［7］，对于乳腺癌，中等至高等强度的运动可使发病风险降低10%～25%［8］。虽然具体运动形式及强度尚无规定，但明确合理运动的剂量-反应关系或保持体质量（体质量指数为18.5～23.9 kg/m2）对制定癌症预防指南至关重要。年龄18～64岁的人群推荐每周坚持至少150 min中等强度运动（约5次/周、30 min/次）或75 min高强度有氧运动，力量性训练2次；年龄＞65岁的人群应尽量按照以上推荐锻炼，如合并使行动受限的慢性疾病，则根据医师指导适当调整运动时间和强度。

1.2 合理膳食及戒烟限酒

研究表明，不健康的饮食习惯（过多摄入包括红肉和加工肉类、含糖饮料和咸味零食、淀粉类食品和精制碳水化合物）可增加乳腺癌的发病风险［9］。分析整个膳食谱发现，红肉、加工肉类、煎蛋、黄油、甜食和动物脂肪等可增加乳腺癌的发病风险，而绿色蔬菜、水果、鲜鱼和乳制品等则有保护作用［10］。可见合理膳食，尤其注意添加新鲜蔬果，限制红肉摄入，对预防乳腺癌有不可忽视的作用。评价吸烟及饮酒与乳腺癌发病风险关系的研究发现，摄入大量酒精既可升高雌激素水平，又可增强细胞膜对致癌物的通透性，增加乳腺癌的发病风险［9］。乳腺癌发病风险在摄入酒精35～44 g/d 后增加32%［11］，即使少量（酒精量＜15 g/d）或极少量（酒精量＜7.5 g/d）摄入风险亦可增加［12］。吸烟及饮酒可导致乳腺癌患者对侧乳腺的发病风险，尤其吸烟支数＞10 支/天者［13］。因此，建议戒烟限酒，即使少量饮酒也应避免长期摄入，成年男性酒精摄入量不超过25 g/d，女性不超过15 g/d。

1.3 母乳喂养

研究表明，母乳喂养可以减少10%妊娠期乳腺癌的发病风险［14］。母乳喂养可降低致密性乳腺的发病风险，每增加12 个月乳腺癌发病风险将降低6%［15］。有研究显示，母乳喂养对妇幼保健，预防乳腺癌、卵巢癌和糖尿病等非传染性疾病，促进婴幼儿智力发育以及减少超重和肥胖都有一定益处，若有条件推荐母乳喂养持续2年，保护作用更为明显［16］。见表1。

表1 预防乳腺癌的生活方式指导

2 预防治疗

早期药物治疗称“化学预防”，考虑会使人联想到“癌症”和“化疗”，2010年被“预防治疗”所取代。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》将符合以下条件之一者定义为乳腺癌高危人群：1）至少2位直系亲属既往患乳腺癌；2）至少1 位直系亲属携带已知致病性BRCA1/2基因突变；3）直系亲属中有遗传性肿瘤综合征；4）既往患乳腺导管或小叶中重度不典型增生或小叶原位癌的女性；5）既往接受胸部放疗；6）初潮早、绝经晚、未生育或者首次生育年龄晚、长期服用避孕药或者雌激素替代品等。预防乳腺癌的药物种类较多，但有明确循证医学证据的主要包括选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和芳香化酶抑制剂/灭活剂（aromatase inhibitors，AIs）。

2.1 SERMs

针对ER/PR的SERMs主要有他莫昔芬和雷洛昔芬（raloxifene），其中他莫昔芬是最早获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准用于乳腺癌预防治疗的药物。NSABP P-1、IBIS-I、EIO和英国Royal Marsden医院的临床试验表明，他莫昔芬能降低38%乳腺癌发病率，其中ER 阳性乳腺癌发病率可降低48%。随后美国FDA批准雷洛昔芬用于绝经后女性乳腺癌的预防，虽较他莫昔芬不良反应轻，但预防作用弱，且对乳腺导管原位癌和小叶原位癌无效［11］。还有研究显示，拉索昔芬（lasofoxifere）对合并骨质疏松的绝经后女性乳腺癌的预防有一定优势。乳腺癌高危人群使用SERMs 降低发病风险的适应人群：1）既往有乳腺小叶原位癌病史；2）有BRCA1或BRCA2基因突变的绝经前女性；3）年龄≥35 岁、5年患乳腺癌概率≥1.66%绝经后女性；4）Gail 模型预测5年患乳腺癌概率≥1.66%绝经后女性，并且获益风险比显著；5）子宫切除后患乳腺癌风险高的女性。慎用人群：1）有中风、短暂性局部缺血发作、深静脉血栓、肺栓塞病史者；2）有白内障或白内障手术病史；3）尚未控制的糖尿病、高血压以及动脉纤维化；4）正在使用激素替代治疗；5）已怀孕或准备受孕者［17］。推荐剂量为他莫昔芬20 mg/d，雷洛昔芬60 mg/d或120 mg/d。

2.2 AIs

AIs 也是乳腺癌的预防性用药，MAP.3 临床试验发现依西美坦可降低65%乳腺癌发病风险［18］。IBISII 临床试验显示阿那曲唑在一定程度上可减少绝经后乳腺癌高危人群的发病风险［19］，但与依西美坦的预防作用无显著性差异［11］。AIs 是否适用于乳腺癌高危女性的预防，目前尚无定论。美国推荐依西美坦用于绝经后女性乳腺癌的预防［20］，但英国仅支持使用他莫昔芬和雷诺昔芬［21］。

SERMs和AIs主要针对激素受体依赖性乳腺癌，对非激素依赖性乳腺癌保护作用不明显，提示需进一步寻找新的预防靶点。在中国，尽管部分癌症防治中心进行过相关预防性试验，但由于受试者依从性以及随访丢失等问题，暂无数据明确肯定SERMs或AIs对中国乳腺癌高危人群的预防价值。

3 预防性手术切除

药物预防的不良反应在一定程度上限制其应用。某些特定乳腺癌高危人群亦可选择手术预防。乳腺癌预防性手术主要包括预防性乳房切除术（bilateral prophylactic mastectomy，BPM）和预防性输卵管-卵巢切除术（bilateral prophylactic salpingo-ooporectomy，BPO）两类，其中BPM最常见。NCCN指南建议预防性手术适合于以下人群：1）有显著乳腺癌和（或）卵巢癌家族史（一级亲属患双侧乳腺癌、多个一级亲属年龄＜50 岁患乳腺癌或者卵巢癌）；2）乳腺癌相关基因（BRCA1/2、PTEN、TP53、CDH1、STK11等）突变携带者；3）患有乳腺小叶原位癌，且有乳腺癌家族史；4）年龄＜30 岁接受过胸部放疗，如霍奇金淋巴瘤放疗患者。携带BRCA1/2突变的乳腺癌高危人群，行BPM 和BPO 后发病率显著降低（BPM 为1.9%vs.48.7%、BPO 为21%vs.42%），乳腺癌患者行对侧乳腺预防性切除后的死亡率降低48%［22-23］。年龄＜50岁的女性行BPO后，短期予以激素替代治疗仍可将发病风险降低63%。BPO能显著降低BRCA2突变携带者的发病风险，疗效优于BRCA1 突变携带者［24］。目前BPM 和BPO 适应人群尚无规定。年龄＜50 岁、父母健在、诊断时或诊断前携带BRCA1/2 突变、可建议行BPM；而年龄较大，教育程度低下、BRCA1/2突变携带者、有卵巢癌家族史或卵巢癌发病风险较高者可行BPO。药物和手术预防可能存在的潜在风险包括诱发子宫恶性肿瘤，骨质疏松症，血栓事件，潮热、阴道分泌物增多、出血及性功能障碍，疼痛，外形美观受损及焦虑、抑郁等［19，25］。

4 结语

乳腺癌作为可预防的肿瘤在发达国家防治知识普及广泛，用于预防治疗、定期筛查以及早诊、早治等的医疗资源充足，而在发展中国家受经济基础的影响，资源相对匮乏，这可能是导致发展中国家与发达国家乳腺癌患者生存率有显著差异的主要原因。在中国乳腺癌防治工作中，城乡差距大、教育水平参差不齐以及乳腺癌防治知识普及力度不足等是需高度重视的问题。乳腺癌高危人群的预防应从倡导良好的生活方式、合理预防性使用药物及手术切除三个方面着手。制定合理的预防措施已成为对乳腺癌高危人群预防的突破点，既可降低该人群乳腺癌的发病风险，又可减少不必要的医疗消耗，节约社会资源。