中西医结合治疗非酒精性脂肪性肝病疗效的Meta分析

宋 雪，沈 伟，阮 冰*

（浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，国家感染性疾病临床医学研究中心、感染性疾病诊治协同创新中心，浙江 杭州 310003）

非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liverdisease，NAFLD)是指除外了其他如饮酒等明确病因所导致的以肝细胞过度脂肪堆积为主要特征的获得性代谢性应激性肝损伤，它与胰岛素抵抗，糖尿病，血脂异常和肥胖有着密切的生理联系[1,2]。此病可直接或间接导致患者发生失代偿性肝硬化、肝癌及加重其他类型慢性肝病。NAFLD现已是成人等待肝移植的第二大原因，并且到2020年将成为肝移植的主要指征[3,4]。目前对NAFLD治疗的共识是不仅要控制NAFLD疾病本身，还须管理相关的代谢合并症，如肥胖，2型糖尿病，高脂血症和胰岛素抵抗[1]。目前NAFLD患者的治疗药物主要包括胰岛素增敏剂（二甲双胍），噻唑烷二酮（吡格列酮），维生素E和改变生活方式（饮食，运动），但相关治疗方案的疗效仍有争议。近些来，有报道指出中西医结合治疗NAFLD的疗效更佳。本研究拟对中西医结合治疗NAFLD的随机对照试验（RCTs）进行系统评价，以期为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“NAFLD”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”“Non-alcoholic Steatohepatitis”为英文检索词，检索PubMed、EMBASE、the Cochrane library数据库。以“非酒精性脂肪性肝病”“非乙醇性脂肪肝”为中文检索词，检索国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文摘数据库(CBM)。检索时限均由数据库开始到2019年8月1日。

1.2 纳入标准

(1)研究类型：明确使用中西医结合治疗NAFLD的随机对照试验；(2)研究对象：所有纳入研究的患者均符合NAFLD的诊断（参考中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南等文献[5]）;(3)干预措施：试验组采用西药联合中医药治疗，对照组采用单用西药治疗；（4）结局指标：总体有效率，实验室检查（ALT,AST,γ-GT,TG,TC）,体质积分和超声影像学变化。

1.3 排除标准

(1)非随机对照试验，动物或细胞等基础研究;（2）综述、文摘、病例报告、经验总结类文献；（3）合并其他慢性肝病如各类病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病或或其他不确定病因；（4）数据不能提取或结局指标不符合要求的文献。

1.4 数据提取

两名研究者（S.X.和S.W.）独立评估纳入的文献，并从符合条件的研究中提取数据，包括基线特征，如第一作者，出版年份，样本量和操作结果干预策略（方案，剂量，途径和持续时间），对照（安慰剂或其他），肝脏组织学的变化，肝酶的变化和其他结果数据。将提取的数据输入标准化的 Microsoft Excel 2017（Microsoft Corporation，Redmond，Washington，USA）文件，并由另一作者（X.Z.）验证。数据提取与纳入过程中的任何分歧，通过讨论解决并最终达成共识。

1.5 质量评价

采用Cochrane Reviewer’s Handwork 5.1.0版中的偏倚风险模型对纳入的研究进行质量评价。评价内容包括:(1)是否采用随机分组;(2)是否施行盲法;(3)有无分配隐藏;(4)是否存在选择性报告;(5)结局数据是否完整;(6)是否有其他偏倚。

1.6 统计学处理

所有分析均使用Review Manager Version 5.3（The Cochrane Collaboration，Oxford，United Kingdom）进行。连续变量使用平均差（MD）作为效应量。将每种效应量描述和分析为平均值±标准差（M±SD），95%CI。我们使用既定方法估算未报告的平均值和标准差[6]。使用从其他纳入研究中估计的相关系数公式估算基线M±SD的变化[7]。根据Cochran检验和Higgins平方统计量评估异质性[8]。使用随机效应模型计算汇总效应，除非异质性小于50%或P＜0.05则采用固定模型进行合并分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

检索相关数据库和出版物的参考书目之后，共确定了99篇可能符合条件的文章。经过阅读标题，摘要和剔重后共排除54篇文章。其余45篇进行仔细阅读文献并根据纳入排除标准进行层层筛选后，最终纳入13篇RCT[9-21]。所纳入文献的基本特征和质量评价分别见表1和表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总体有效率

共13个研究以临床总体有效率为结局指标，试验组为584例，对照组为576例。异质性检验表明纳入的研究间存在明显异质性(P＜0.1，I2=64%)，模型类型采用随机效应模型，结果见图1。总体有效率OR=4.20，95%CI(2.22-7.96),Z=(P＜0.0001)，结果表明中西医结合治疗能有效提高NAFLD患者临床疗效。结果见图1。

图1 总体有效率的森林图

2.2.2 肝功能指标ALT的Meta分析

共13项研究以丙氨酸氨基转移酶（ALT）为结局指标。异质性检验表明纳入的研究间存在显著异质性（P＜0.10，I2=87%），随机效应模型结果显示中西医结合治疗更有利于降低ALT[MD=-15.44 95%CI（-20.07，-10.80），Z=6.53（P＜0.00001）]，结果见图2。

图2 丙氨酸氨基转移酶（ALT）的森林图

2.2.3 肝功能指标AST的Meta分析

共12项研究以丙氨酸氨基转移酶（AST）为结局指标。试验组为544例，对照组为536例。异质性检验表明纳入的研究间存在显著异质性（P＜0.10，I2=94%），随机效应模型分析结果显示中西医结合治疗更有利于降低AST[MD=-13.04 95%CI（-18.24，-7.84），Z=4.92（P＜0.00001）]，结果见图3。

图3 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的森林图

2.2.4 肝功能指标γ-GT的meta分析

共7项研究以γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）为结局指标。试验组为352例，对照组为357例。异质性检验表明纳入的研究间存在显著异质性（P＜0.10，I2=97%），随机效应模型结果显示中西医结合治疗更有利于降低γ-GT[MD=-13.13 95%CI（-24.79，-1.47），Z=2.21（P=0.03）]，结果见图4。

图4 γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)的森林图

2.2.5 肝功能指标TG的Meta分析

共13项研究以甘油三酯（TG）为结局指标。异质性检验表明纳入的研究间存在明显异质性（P＜0.10，I2=55%），随机效应模型结果显示中西医结合治疗更有利于降低γ-GT [MD=-0.43 95%CI（-0.51，-0.34），Z=9.96（P＜0.00001）]，结果见图5。

图5 甘油三酯(TG)的森林图

2.2.6 肝功能指标TC的Meta分析

共12项研究以胆固醇（TC）为结局指标,试验组为524例，对照组为516例。异质性检验表明纳入的研究间存在显著异质性（P＜0.10，I2=94%），随机效应模型结果显示中西医结合治疗更有利于降低TC [MD=-1.13 95%CI（-1.61，-0.64），Z=4.55（P＜0.00001）]，结果见图6。

图6 总胆固醇(TC)的森林图

2.2.7 体质积分的Meta分析

以中医体质评价指标—体质积分为结局指标的研究共3项，试验组和对照组均为129例。异质性检验表明纳入的研究间存在显著异质性（P＜0.10，I2=95%），随机效应模型结果显示中西医结合治疗更有利于改善体质积分[MD=-4.78 95%CI（-0.94，-0.51），Z=2.19（P=0.03）]，结果见图7。

图7 体质积分的森林图

2.2.8 超声影像学的Meta分析

以B超反应的肝脏为结局指标的研究4项，试验组为134例，对照组为133例。异质性检验表明纳入的研究间不存在异质性（P＞0.10，I2=0%），固定效应模型结果显示中西医结合治疗更有利于改善体质积分[MD=4.45 95%CI（2.55，7.78），Z=5.24（P＜0.00001）]，结果见图8。亚组分析结果表明，肝脏B超在轻-中-重度分组肝脂肪变中显示中西医结合治疗组患者肝脏脂肪变程度较对照组改善更显著，差异有统计学意义均具有统计学意义，并且是有利的结果。

图8 超声影像学的森林图

2.3 发表偏倚分析

共有13项研究以ALT、AST为结局目标，共有12项研究纳入TG、TC为结局目标。以MD为横坐标，SE（MD）为纵坐标分别绘制漏斗图，漏斗图显示各研究图形两侧基本呈现左右对称，表明不存在显著的发表偏倚。结果见图9。

图9 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

在中医理论中，非酒精性脂肪性肝病属于“痞满”、“积聚”范畴，病因病机多为情志失调、饮食不节制所导致的脾失健运，最终由于气滞血瘀从而肝脾受损，因此治疗应以行气消结、活血化瘀为准则。西医目前同样未能完全阐明NAFLD的病因和发病机制，目前西医上对于治疗NAFLD暂无明确疗效药物，因此中医及西医相互取长补短十分具有必要性。有文献报道，中医方剂的剂量应根据患者的病情予以增减，因此在治疗非酒精性脂肪性肝病痰瘀互结证患者时，应在西药的基础上加用中医药物以减少患者个体性因素带来的疗效差异[22,23]。本文共纳入13个RCT，共1160例患者。Meta分析结果显示，中西医结合治疗在改善NAFLD肝功能，体质积分及肝脏脂肪变程度方面比单纯西医更具有优势。本研究通过系统评价的方法表明在NAFLD患者中，中西医结合的药物治疗方法能更有效地减轻肝细胞的损害，改善肝功能及肝脏脂肪变，提高治疗总体有效率及体质积分。

本研究存在以下局限性:(1)本研究所纳入文献对于盲法、分配隐藏等并未提及，易导致偏倚产生，影响meta分析可信度;(2)本研究所纳入文献缺乏组织学研究数据，在深入探究中西医结合疗效方面受到限制；(3)纳入各研究的试验组与对照组治疗方案，剂量及周期变化多样，因此，在临床评估中应慎重应用此系统评价结果；（4）本研究纳入文献较少提及不良反应，影响中西医结合方案在临床广泛应用。综上所述，尽管本研究显示中西医结合治疗NAFLD较单用西药治疗NAFLD的总体有效率更高，并能更显著地减轻患者肝细胞的损害，促进脂质代谢好转，改善肝脏脂肪变程度，但尚不足以对其疗效及安全性得出确凿的结论。未来仍有待于需开展更多的高质量，前瞻性，多中心的随机临床试验，以获得更可靠的循证医学证据。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献的方法学质量评价