锰催化C-H键活化串联环化反应的研究进展

余任镕,谢吴成,冯志豪,金可欣,林佳豪,简心仪,林钦洪

（佛山科学技术学院，广东 佛山 528000）

几乎所有的有机化合物中都含有碳氢键,但由于C-H键的键能非常高、键的极性小等因素使得其具有惰性,因此在温和条件下将C-H键选择性催化活化构建其它化学键存在热力学和动力学的双重挑战。与传统的有机合成方法相比,C-H键直接活化避免了对反应底物的预官能团化,而且反应副产物少、原子利用率高。近二十年来,过渡金属催化的C-H键活化反应取得了显著的进展,已成为构建复杂有机化合物的一项重要的、符合原子经济观点的强有力工具[1]。

当前,经典金属催化剂主要集中在后过渡金属—特别是铑、钌、钯、铱等 “贵金属”,该类催化剂通常价格昂贵,同时具有较大的金属毒性。基于可持续发展和绿色催化的理念,第一排过渡金属,尤其是锰,由于其在地壳中储量丰富、廉价易得、具有低毒低污染、对环境友好、高潜在催化活性等特点,在有机金属化学和过渡金属催化C-H键活化方面具有巨大的潜力[2]。

早在1970年,Bruce等[3]报道了第一例化学计量比的锰介导的偶氮苯C-H键活化反应(如图1所示）。然而,在接下来的40年里,锰催化C-H活化反应的发展几乎处于停滞状态。1999年,Hartwig,Kuninobu and Takai等零星报道了几例锰催化C-H活化反应,但没有形成系统锰催化C-H键活化体系,亟需发展普遍适用的锰催化C-H键活化体系和更多的反应类型。

图1 第一例化学计量比锰介导的偶氮苯C-H键活化反应Fig.1 The first example of C-H bond activation of azobenzene mediated by stoichiometric ratio of manganese

2013年,王从洋课题组[4]通过采用BrMn(CO）5和Cy2NH的催化剂组合,发展了锰/胺协同脱质子的C-H活化新模式(如图2所示）。进而,通过锰配体间质子转移及分子内炔基辅助锰实现C-H活化等关键步骤,构建了完整的锰催化循环。这个研究是自1989年发现该类当量反应以来首次实现的锰催化的芳烃C-H烯基化反应。

图2 首例锰催化的芳烃与端炔的C-H烯基化反应Fig.2 The first case of C-H alkenylation of aromatics with terminal alkynes catalyzed by manganese

随后,锰催化的C-H键活化反应蓬勃发展,通过①锰金属与碱协同；②锰族金属与酸协同；③锰金属与配体协同的研究策略,建立了锰金属有机催化的新体系,实现了一系列锰金属催化惰性C-H键高效活化/转化的新反应和新方法实现。目前,具有独特活性和选择性的锰催化剂已广泛地应用于C-H活化烷基化、烯基化、炔基化、酰胺化、氰基化和简单的芳烃环化[4]。

1 锰催化的C-H键活化串联环化反应构建稠合多环化合物

稠合多环类化合物是一类重要的具有广泛生物活性的化合物,其合成受到了国内外化学工作者的高度关注。构建稠合多环骨架最有效的反应模式之一是串联反应,在合成稠合多环衍生物方面显示了独特的优越性。与一些传统的方法比较,由于串联反应是将若干单元反应按一定顺序级联反应,具有(1）无分离中间体,直接用于原位反应,从而简化了操作步骤。对于敏感的、不稳定的中间体,这一优点尤为突出(2）操作简单产率高,而且可以得到用一般方法难以得到独特的化学结构,大多具有很高的选择性。目前为止,锰催化的C-H键活化通常可以构建较为简单的环状化合物,通过串联环化反应构建复杂稠合多环化合物的报道仍然非常稀少。

1.1 锰催化C-H活化与烯烃串联合成稠环

2017年,Ackermann课题组[5]发展了锰催化亚胺和亚甲基环丙烷的双环环化反应(图3a）。王洪根课题组[6]利用Mn(I）和Ag(I）催化C-H活化与联烯合成了类似复杂结构(图3b）。作者利用同样的Mn(I）催化体系,并在AgOTf的协同催化下,发生串联催化反应,即先发生碳氢键烯丙基化反应,然后发生Povarov环化进而实现了一锅法四环6-5-6-6杂环体系的快速构建,取得了中等到良好的产率。随后,王洪根课题组和Rueping课题组[7-8]还分别开发了锰催化的C-H烯基化串联Smile重排反应获得吡咯酮并吲哚衍生物(图3c）。

图3 锰催化C-H活化与烯烃串联反应Fig.3 Manganese-catalyzed C-H activation and series reaction with olefin

1.2 锰催化吲哚与1，6-二炔的串联环化反应

2018年,陈万芝课题组[9]报道了在氧化条件下,锰催化吲哚和1,6-二炔之间的选择性环化反应,以中等至良好的产率获得了许多咔唑并环类衍生物(如图4所示）。稠环化合物的形成涉及锰催化的C-H键活化、炔烃插入和氧化脱氢的串联环化,一锅法构建三个C-C键并形成咔唑并环结构。

图4 锰催化吲哚与1,6-二炔的串联环化反应构建咔唑并环类化合物Fig.4 Manganese-catalyzed C-H activation of indole and series cyclization with 1,6-diyne to construct carbazoles

1.3 锰催化吲哚C-H活化与炔烃串联周环反应构建稠合多环化合物

周环反应可以方便地构造复杂的多环结构,将锰催化C-H活化与周环反应组合的策略是一种高效合成复杂稠合多环结构的途径。2018年,刘丙贤课题组[10]实现了Mn(I）催化吲哚的C-H活化和1,6-炔烯串联反应(如图5所示）,并获得了吲哚稠合苯酚产物。在Zn(OAc）2/PivOH的存在下,反应经连续的C-H活化烯基化、分子内DA反应和消除-芳构化形成稠合苯酚。锰催化的选择性与使用铑和钴催化剂的报道相反,突出了锰催化剂的独特反应性和选择性。

图5 锰催化吲哚C-H活化构建稠合苯酚衍生物Fig.5 Manganese-catalyzed C-H activation of indole to construct fused phenol derivatives

2019年,李兴伟小组[11]报道了通过锰催化C-H活化和周环反应合成八元和四元碳环化合物(如图6）。Mn(I）催化的3-烯基/3-烯丙基吲哚与炔丙基碳酸酯的C-H活化烯丙基化接着β-消除形成联烯中间体,随后通过周环化或[2+2]环加成反应分别得到稠合的八和四元碳环。两种反应体系均具有广域性、官能团相容性和高选择性。

图6 锰催化C-H活化串联周环反应合成八元和四元碳环化合物Fig.6 Synthesis of eight and four membered carbon ring compounds by manganese-catalyzed C-H activation via series pericyclic reactions

图7 锰催化异芳烃和丙炔碳酸盐Diels-Alder/retro-Diels-Alder串联脱氰反应Fig.7 Manganese-catalyzed series decyanation of isoaromatics via Diels-alder/Retro Diels-Alder reaction

随后,李兴伟课题组[12]报道了锰催化三类杂环芳烃与丙炔碳酸酯之间的脱氰酸酯交换反应(如图7所示）。杂芳烃中的吡啶基/嘧啶基最初起导向作用实现锰催化的C-H烯基化、形成联烯中间体,然后它们与烯基部分进行Diels-Alder/retro-Diels-Alder反应合成稠合杂环。

2 结 语

近些年,锰催化C-H键活化反应引起了人们的极大关注,并取得了爆炸性的进展。但目前锰催化的C-H键活化通常可以构建较为简单的环状化合物,但是构建较复杂的化合物的文章以及报道仍然非常少,具有一定的局限性。在温和的条件下开发高效、多用途的锰催化C-H键活化串联反应构建复杂稠合多环化合物是一种非常理想的高效策略,近年来也取得一定的进展。但目前锰催化串联反应合成稠合多环的导向基团主要集中在含氮类导向基团上,如亚胺或吡啶/嘧啶基,需要拓展更多的杂原子导向基团；反应物主要集中在C-H键活化与烯烃或炔烃的串联环化反应,需要尝试设计更多耦合底物。我们相信,在不久的将来这一领域将蓬勃发展,涌现出更多的锰催化C-H键串联环化反应,为构建复杂的稠合多环骨架提供高效的合成方法及策略。