阿帕替尼联合GP方案二线及以上治疗晚期复发三阴性乳腺癌的疗效分析

黄芳

【摘要】 目的 分析阿帕替尼聯合吉西他滨联合顺铂（GP）方案二线及以上治疗晚期复发三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。方法 46例晚期复发三阴性乳腺癌患者， 按照治疗方案不同分为对照组与观察组， 各23例。对照组给予GP方案化疗， 观察组给予GP方案联合阿帕替尼治疗。比较两组患者近期临床疗效、无进展生存期（PFS）及不良反应发生情况。结果 对照组患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.4%和60.9%， 观察组患者的ORR和DCR分别为60.9%和87.0%， 观察组患者的ORR及DCR均高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。两组患者的随访时间为3～13个月， 对照组无进展生存期为（4.3±1.5）个月， 观察组患者的无进展生存期为（7.9±1.8）个月， 观察组患者的无进展生存期显著长于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的高血压、手足综合征、乏力、消化道反应、出血发生率分别为73.9%、56.5%、73.9%、82.6%、21.7%， 均高于对照组的4.3%、8.7%、39.1%、43.5%、0， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 阿帕替尼联合GP方案二线及以上治疗晚期复发三阴性乳腺癌患者， 可显著提高ORR及DCR， 且对乳腺癌脑转移显示较好的疗效;不良反应可耐受， 安全性好。

【关键词】 阿帕替尼;晚期复发三阴性乳腺癌;吉西他滨联合顺铂方案;客观缓解率;疾病控制率

【Abstract】 Objective   To analyze the efficacy of apatinib combined with gemcitabine and cisplatin （GP） regimen in the treatment of advanced recurrent triple negative breast cancer （TNBC） after failure of second-line or beyond treatment. Methods   A total of 46 patients with advanced recurrent triple negative breast cancer were divided into control group and observation group by different treatment regimens， with 23 cases in each group. The control group received GP regimen for chemotherapy， and the observation group received apatinib combined with GP regimen. The short-term clinical efficacy， progression free survival （PFS） and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results   The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were 30.4% and 60.9% respectively in the control group， which were 60.9% and 87.0% in the observation group. The ORR and DCR in the observation group was higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The follow-up time of patients in the two groups was 3-13 months. The progression free survival time of the control group was （4.3±1.5） months， and the progression free survival time of the observation group was （7.9±1.8） months. The progression free survival time of the observation group was significantly longer than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypertension， hand and foot syndrome， asthenia， gastrointestinal reaction and hemorrhage were 73.9%， 56.5%， 73.9%， 82.6% and 21.7% respectively in the observation group， which were higher than 4.3%， 8.7%， 39.1%， 43.5% and 0 in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   For patients with advanced recurrent triple negative breast cancer after failure of second-line or beyond treatment， apatinib combined with GP regimen can significantly improve ORR and DCR， and show a good effect on brain metastasis of breast cancer with tolerable adverse reactions and high safety.

【Key words】 Apatinib; Advanced recurrent triple negative breast cancer; Gemcitabine and cisplatin regimen; Objective response rate; Disease control rate

乳腺癌是女性第二大恶性肿瘤， 患病率仅次于子宫癌[1]。三阴性乳腺癌作为一种特殊乳腺癌类型， 因缺少特异性的治疗靶点， 对内分泌治疗和抗人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗均不敏感。临床实践表明三阴性乳腺癌是预后最差的乳腺癌亚型， 5年生存期未达15% [2]。临床一旦确诊应积极治疗， 以提高疗效， 改善患者预后。本研究就本院2017年1月～2019年2月收治的46例晚期复发三阴性乳腺癌患者的治疗方法与效果对照分析， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2017年1月～2019年2月收治的46例晚期复发三阴性乳腺癌患者， 均为女性。按照治疗方案不同分为对照组与观察組， 各23例。纳入标准：①年龄>18岁;②经体检、影像学检查以及病理组织学确诊的晚期复发三阴性乳腺癌患者;③均为二线或二线以上治疗后进展;④有影像学可测量病灶;⑤所有患者对研究知情且同意。排除标准：①初次发病;②有全身免疫性疾病;③严重肝肾功能异常;④严重感染;⑤精神疾病;⑥妊娠期或哺乳期妇女。对照组中无脑转移患者， 观察组中有7例脑转移患者。所有患者均签署化疗及靶向治疗知情同意书， 并通过本院医学伦理委员会批准。

1. 2 方法 对照组予以GP方案化疗。静脉滴注吉西他滨1.0 g/m2， d1、d8静脉滴注， 顺铂75 mg/ m2， 第2天开始分3 d静脉滴注， 21 d为1个周期， 连续应用≥3个周期。观察组予以阿帕替尼联合GP方案治疗， GP方案化疗方法同对照组， 口服阿帕替尼425 mg/d， 早餐后30 min口服， 28 d为1个周期， 之后根据患者具体反应调整阿帕替尼剂量， 可为250 mg/d， 连续治疗时间≥8周。

治疗期间第1个月每天检测血压， 每周检测血、尿常规， 满28 d进行首次影像学评估疗效。近期疗效观察终点为治疗后8周， 之后每个月进行1次再评估， 直至病情进展（包括死亡）或出现不可耐受的不良反应。所有患者随访均采用电话随访， 末次随访时间为2019年5月31日。

1. 3 观察指标及判定标准 比较两组患者近期临床疗效、无进展生存期及不良反应发生情况。疗效判定标准：参照实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）， 完全缓解（CR）：所有靶病灶消失， 全部病理淋巴结（包括靶结节、非靶结节）短直径减少<10 mm， 至少维持4周; 部分缓解（PR）：靶病灶长径之和与基线比较， 至少减少30%， 至少维持4周;疾病稳定（SD）：介于部分缓解和疾病进展之间;疾病进展（PD）：靶病灶直径之和与治疗开始之后的最小靶病灶直径之和比较， 增加至少20%， 或发现一个或多个新病灶。ORR=（CR+PR）/总例数×100%;DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。无进展生存期（progression-free survival， ， PFS）：入组至疾病进展或死亡时间。不良反应包括高血压、手足综合征、血液学毒性、乏力、消化道反应、出血。不良反应评估标准：采用美国国立癌症研究所常见不良反应事件术语评价标准（NCI-CTCAE）4.0版进行分级（1～5级）。

1. 4 统计学方法 采用SPSS21.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者近期临床疗效比较 对照组患者的ORR和DCR分别为30.4%和60.9%， 观察组患者的ORR和DCR分别为60.9%和87.0%， 观察组患者的ORR及DCR均高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者无进展生存期比较 两组患者的随访时间为3～13个月， 对照组患者的无进展生存期为（4.3±1.5）个月， 观察组患者的无进展生存期为（7.9±1.8）个月， 观察组患者的无进展生存期显著长于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。

2. 3 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者的高血压、手足综合征、乏力、消化道反应、出血发生率分别为73.9%、56.5%、73.9%、82.6%、21.7%， 均高于对照组的4.3%、8.7%、39.1%、43.5%、0， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

三阴性乳腺癌在乳腺癌患者中占比约15%～20%[3]， 与乳腺癌其他亚型相比具有发病年龄低、组织病理学分级高、早期复发转移风险高、远处转移无法预测且常发生在局部复发之前、发生远处转移后生存期较短、化疗敏感性较高等特点[4]。蒽环类、紫杉类为基础的化疗方案， 是目前三阴性乳腺癌的一线标准治疗方案， 但对于晚期复发三阴性乳腺癌患者， 蒽环类、紫杉类药物多已耐药， 中位总生存期（OS）仅在1年左右[5]。研究证实， 吉西他滨联合铂剂治疗蒽环类、紫杉类耐药的晚期三阴性乳腺癌患者取得了较好的临床疗效， 中位OS可达11个月左右[6]， 且Isakoff等[7]研究显示顺铂较卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌可带来更高的ORR（32.6%与18.7%）。李伟等[8]的研究表明吉西他滨联合顺铂二线治疗晚期三阴性乳腺癌和晚期非三阴性乳腺癌均有效， 且三阴性乳腺癌组疗效优于非三阴性乳腺癌组， 三阴性乳腺癌组和非三阴性乳腺癌组的ORR分别为38.5%和22.1%， DCR分别为75.0%和57.4%， 中位无进展生存期（mPFS）分别为（8.2±2.7）个月和（5.9±1.5）个月， 组间比较差异均具有统计学意义（P<0.05）。

尽管化疗对晚期三阴性乳腺癌的敏感性相对较高， 但一旦化疗耐药往往进入快速进展状态。血管新生是促进肿瘤转移的重要因素， 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）可通过内皮细胞表面特定的血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1及VEGFR-2结合促进细胞增殖分裂， 增加血管通透性。我国自主研发的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼， 是一种新型血管内皮生长因子抑制剂， 能高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点， 抑制VEGF与之结合及VEGFR-2的自体磷酸化， 进而抑制肿瘤血管生成、降低肿瘤微血管密度[9]。复旦大学附属肿瘤医院近期研究证实了阿帕替尼单药治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效， 56例可评价患者的ORR为10.7%， DCR为25%， mPFS为3.3个月， mOS为10.6个月[10， 11]。王爽等[12]采用阿帕替尼联合化疗治疗晚期复发的25例乳腺癌患者总ORR为12%， 临床受益反应（CBR）为52%， mPFS为6个月， 但该研究的化疗方案多为紫杉类或长春瑞滨、异环磷酰胺、卡培他滨等药物， 无含铂或吉西他滨的化疗方案。

本研究中， 对照组采用吉西他滨及顺铂方案治疗晚期复发三阴性乳腺癌的ORR和DCR分别为30.4%和60.9%， mPFS为4.3个月， 这与李伟等[8]的研究数据接近（ORR为38.5%， DCR为75.0%）。观察组采用GP方案联合阿帕替尼治疗晚期复发三阴性乳腺癌的ORR和DCR分别为60.9%和87.0%， 中位PFS为7.9月。近期有效率及PFS不仅显著高于对照组单纯GP方案化疗， 也高于复旦大学附属肿瘤医院阿帕替尼单药治疗晚期三阴性乳腺癌的研究[10， 11]。另外与王爽等[12]的关于阿帕替尼联合其他方案化疗的研究相比ORR、DCR及mPFS亦有明显提高， 考虑可能一方面与后者中大部分为多药耐药患者相关（28%患者为4线、52%为5线及以上治疗）;另一方面也进一步提示， 对晚期复发三阴性乳腺癌吉西他滨联合铂剂化疗疗效可能不差于甚至优于紫杉类及其他方案， 但尚需更深入的研究进一步验证。

针对本研究观察组中包含的7例脑转移患者， 阿帕替尼联合GP方案治疗后临床症状均得到改善， 其中有5例在治疗2～3周后出现脑水肿症状好转， 另外2例在治疗4周后逐渐好转， 7例患者均无需脱水药物治疗;治疗2个周期结束后复查颅脑磁共振成像（MRI）显示5例患者脑转移灶均有缩小， 部分病灶消失， 疗效达PR;2例缩小未达PR， 评估为SD。提示阿帕替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂， 可以进入血脑屏障， 对乳腺癌脑转移有良好的疗效， 可以弥补大部分化疗药物对脑转移瘤的无奈， 可显著改善这部分患者的生活质量， 延长疾病进展時间， 值得在其他肿瘤脑转移治疗中推广研究。

阿帕替尼常见不良反应为高血压、手足综合征、蛋白尿、出血、乏力等， 但大部分为Ⅰ、Ⅱ级不良反应， 少数为Ⅲ级不良反应， 仅有1例发生Ⅳ级手足综合征、1例出现Ⅲ度蛋白尿导致阿帕替尼减量治疗， 无治疗相关死亡病例。与既往阿帕替尼临床研究比较无新增或不可控不良反应， 减量治疗的2例患者疾病进展时间分别为8.0个月和8.3个月， 与mPFS比较无明显缩短， 提示小剂量阿帕替尼治疗亦能达到控制疾病进展的疗效， 但尚需更进一步的研究验证。

综上所述， 阿帕替尼联合吉西他滨及顺铂方案治疗晚期复发的三阴性乳腺癌可提高临床疗效， 延长疾病进展时间， 且不良反应可耐受。特别对脑转移乳腺癌患者也有较好的疗效， 但尚需扩大样本量进一步验证。

参考文献

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[12] 王爽， 康丽花， 关萌， 等. 甲磺酸阿帕替尼联合化疗在晚期乳腺癌患者治疗中的临床应用. 吉林大学学报（医学版）， 2019， 45（5）：1152-1158.

[收稿日期：2019-12-05]