芯片上的人

南方周末特约撰稿　陈彬

一张肺芯片。

本项研究的领导者哈佛大学怀斯生物启发工程研究所生物工程学家唐纳德·英伯。

★十年前，哈佛大学的研究人员设计并制造出了第一款“器官芯片”，而在最近发表的论文中，他们将这项研究推进了一大步：把8种人体器官的器官芯片整合在了一起。这表明只需几张U盘大小的芯片，科学家就能以人体级的准确度研究各类疾病，开发各类药物。

想象一下，使用一个只有U盘大小的装置，科学家就能模拟接近生理状态下的人类器官，用于研究疾病和开发药物。这并不是科幻作品中的想象，实际上，早在十年前，科研人员就设计并制造出了第一款这样的“器官芯片”。但人体并非只有一个器官，而且由于血液循环等原因，各个器官的状态还会对其他器官产生影响，因此单个器官芯片的模拟仍然不能如实反映人体内器官的生理状态。在最近的一项新研究中，科学家将这个领域的研究向前推进了一大步：他们把8种人体器官的器官芯片整合在了一起，并利用这个系统对一些药物的药理学特点进行了研究。从某种程度上说，他们制造出了一个简化版的“芯片上的人”（简称“芯片人”）。

策略缺陷

要想研发出一款安全而有效的药物，科学家往往需要研究相关疾病的机理，以加深对疾病的理解，从而为药物的设计和筛选提供指导方向。另一方面，筛选或者设计出的药物还需要通过很多个阶段的试验，对药物的安全性和有效性进行评估。

在对药物进行评估时，相关的试验几乎都会先在实验动物上进行，在通过了安全和有效性的评估之后才会进一步推进到人。但实验动物和人在解剖结构、新陈代谢、寿命长短等诸多方面都有所不同，因此即使某种药物在实验动物上有效，也并不一定能保证在人体上就会有类似的效果。研发出一款在动物试验水平上有效的药物，制药企业往往就需要投入巨大的经济和时间成本，而在这些药物中，推进到临床试验阶段后效果不理想的情况可以说比比皆是。同样的，一种药物在动物实验中没有表现出副作用，并不一定就意味着对人体不会产生不良影响。

而在研究疾病的机理时，由于医学伦理等方面的原因，科研人员受到的束缚也很大：医学界不允许为了研究某种疾病，人为让人患上疾病的情况发生。因此，很多疾病机理的研究都止步于实验动物。

由于这些因素，无论是从经济成本、时间成本，还是针对性上看，目前的疾病和药物研究的策略都存在缺陷。

方寸上的器官

2010年6月，哈佛大学的生物工程学家，该校怀斯生物启发工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engi-neering）所长唐纳德·英伯（Don-ald Ingber）领导的团队在著名学术期刊《科学》上发表了一篇论文，介绍了他们研发出的世界上第一张器官芯片。在这张长宽不足2厘米的芯片上，这些科学家模拟出了一个简化版的人类肺脏。

这张肺芯片的原理和结构非常简单。整张芯片由两条通道、一层膜，外加两个“气压舱”构成。科学家首先使用材料科学领域的技术手段，在两块柔性材料上分别“挖”出一条类似露天水渠的显微级通道，每条通道宽0.4毫米，高0.07毫米。这两条通道被面对面地上下叠在一起，中间仅仅被一层超薄并具有一定通透性的膜隔开（由于两条通道都是“露天”的，因此如果去掉这层膜，两者将会联通）。一方面这层膜为细胞的生长提供了支撑，另一方面，由于膜上的网孔很小，位于一侧的细胞无法穿越到另一侧。两条通道在芯片上的入口和出口分别与一根导管相连，彼此独立，从而使这张膜成为两条通道之间唯一能发生物质交换的界面。

为了更好模拟人体的生理环境，科学家还在通道两侧各“挖”了一个扮演“气压舱”角色的通道。“气压舱”与抽/泵气装置相连，后者会周期性地抽气和泵气，从而周期性地降低和升高“气压舱”内的气压。由于整张芯片是由柔性材料制成的，因此当“气压舱”里的气压周期性地变化时，芯片中间的通道也会周期性地拉伸/收缩，这种伸缩模拟了在人体内由于心脏搏动导致的血压的周期性变化。

接下来，科学家需要做的就是在上面“种”细胞：在一条通道里“种”一些人的肺泡细胞，在另一条通道里“种”一些人的血管内皮细胞（形成血管内壁的细胞），分别对应的是人体内的肺泡和肺部的血液循环系统。在这张肺芯片工作的时候，科学家给肺泡细胞所在的通道通空气，给血管细胞所在的通道通培养液，就能模拟肺部的气体交换过程。

利用这张芯片，英伯实验室的科学家做了一系列的试验，证明这个系统是一个模拟人体组织和器官生理功能的绝佳工具，拥有广阔的应用前景：当向通的空气中加入细菌时，如果在血管通道的培养液中加入白细胞，白细胞就会“发现”有细菌入侵，并穿过薄膜（肺芯片薄膜上的孔较大，白细胞能够穿过，但血管细胞不能），吞噬掉入侵的细菌；当向空气中加入极细的颗粒物时，有一些极细颗粒物会穿过薄膜，进入血管通道，这表明这种芯片未来可以用来研究大气污染对人体健康的危害；使用这张芯片，科研人员还成功模拟了一种抗癌药物对肺脏造成损伤的过程，甚至进一步筛选出了一种能够减弱这种副作用的药物……

在随后的研究中，英伯的实验室又研发出了包括肠芯片、骨髓芯片、血脑屏障芯片在内的多种器官芯片，为各个领域的研究者提供了更加贴近生理条件的研究工具。

不可能的任务

英伯的雄心远不限于一个接一个地推出器官芯片。实际上，在他的团队研发出第一张肺芯片后不久的2011年，他就提出了“芯片人”的概念。他认为，在研发出各种器官芯片后，也许可以把这些器官芯片整合集成到一起，在芯片上模拟人体，以更加贴近人体的状态来研究疾病和开发药物。

有这样雄心的并不止英伯一人，美国军方的国防高级研究计划局（DARPA）也在关注着这个领域的进展。对于很多人来说，DARPA这个名字可能比较陌生，但这个机构推动研发的技术正无时不刻地影响着我们的生活：无论是互联网、GPS、云科技，还是Siri和鼠标，所有这些技术得以实现，DARPA（或者它的前身ARPA）都在其中扮演了非常重要的角色。

2012年，DARPA为英伯领导的怀斯研究所提供了3700万美元的研究资金，试图用10年时间完成一项“不可能的任务”：研发出10种能够模拟人类器官功能的器官芯片；通过一个自动化系统将这些芯片整合成一个“芯片人”；利用这个“芯片人”来定量预测药物在人体中的药代动力学和药效动力学（药代动力学是研究药物在生物体内吸收、分布、代谢及排泄过程和血药浓度随时间变化规律的科学；药效动力学是研究药物的效应及其作用机制，以及药物剂量与效应之间关系规律的科学）。

从肺芯片诞生之日算起，整整10年后，英伯的雄心成为了现实。他的团队最近在著名学术期刊《自然生物医学工程》杂志上发表了两篇研究论文，介绍了他们研发的一个自动化系统，他们将这个系统称为“芯片人系统”（human- body- on- chip system）。利用这个系统，科研人员把8种不同的器官芯片整合到了一起（8种器官分别是肠、肝、肾、心、肺、皮肤、脑、血脑屏障），使这些芯片长期处于正常而稳定的生理状态。根据这个系统的设计，最多能够整合10张器官芯片。在使用两种药物进行的验证试验中，利用从这些芯片采集的数据，科研人员成功预测了人在服用和注射这些药物时体内的相关指标，预测的结果和在人体上进行的试验获得的数据类似。

合成一个系统

要把很多个器官芯片整合成一个系统，首先需要解决的是芯片之间的“兼容”问题。

无论是在“种”器官细胞的通道（以下简称器官通道）中，还是在“种”血管细胞的通道（以下简称血管通道）中，不同芯片内的细胞都各不相同（有一部分芯片的血管通道使用了相同种类的内皮细胞，但并非都是如此），培养这些细胞也就需要不同的培养液。但总的来说，和器官细胞间的差异相比，不同芯片血管通道中的内皮细胞之间的差异相对较小（由于脑结构的特点，脑芯片的情况比较特殊，只有器官通道中“种”了细胞，本文不详细介绍）。

科学家找到了一种能够在所有芯片的血管通道中通用的培养液，这种培养液可以扮演血液的作用，在所有连通的器官芯片的血管通道中流动，模拟人体的血液循环过程。另一方面，每个芯片的器官通道中流动的则是不同的培养液，并且不同的器官通道彼此不连通，因此每个器官只能通过血液循环系统来对其他器官产生影响，这一点更接近人体中的情况。比如，通过肝芯片两个通道间的膜，肝细胞释放的化学分子能够进入肝芯片的血管通道，然后流入肾芯片的血管通道，再穿过肾芯片两个通道中间的膜，作用于肾细胞。

另一个需要考虑的问题是，这些芯片该如何连接？在人体中，各个器官间的连接方式（血液的流动“线路”）不是像工厂的生产流水线那样一对一单线连接的（一个血流方向上游的器官，一个下游的器官），而是一个多线连接的关系网。为了反映这种特点，在“芯片人”中，某些芯片被同时与多张芯片连接到了一起，整个芯片人形成了一个闭环的关系网。比如，肝芯片就同时连接了肠、肾、心三种芯片，心芯片则同时连接了肝、肺、血脑屏障三种芯片。

这种多线连接又引发了一个新的问题：在流到一个“路口”时，血液该如何分流？　比如，当血液从肝芯片流入心芯片后，血液接下来将流入肺芯片或者血脑屏障芯片，如果简单地让血液“自由”地流入这两种芯片，一方面，分流比例会相对比较固定，难以根据需要做比较大幅度的调整；另一方面，各种各样的因素又都可能影响到血液的分流，导致分流比例不稳定，出现波动。

为了解决这些问题，以及满足其他方面的需要，科研人员采用了另外一种策略。他们在每个芯片血液通道的入口和出口都设置了一个培养液的存储池（器官通道也有存储池，但主要是为了满足给培养液采样的目的），利用自动化的机械臂，按照事先制定的速度和比例，从一个器官芯片出口的存储池中吸取培养液，并将其转移到下一个器官的入口存储池，从而流入这个器官的血液通道（实际情况更复杂，本文做了适当简化）。机械臂还可以从各个芯片的存储池中取样，供科研人员分析各种指标（比如药物的浓度）。这种策略带来的便利还不止于此，实际上，只需要改变机械臂转移培养液的搭配组合，就能随意改变芯片间的连接方式。比如，将培养液的转移搭配从原来的从肝到肾，改变为从肝到肠，那么与肝芯片相连的就从肾芯片变成了肠芯片。此外，系统还安装了一个能按预先设定好的程序自动化移动的显微镜，对各个芯片进行实时观察和记录。

整个系统的长宽高均为45厘米，可以放入常规的细胞培养箱中，因此器官芯片中细胞的生长条件和常规的细胞培养没有什么差别。在使用这个系统把肠、肝、肾、心、肺、皮肤、脑、血脑屏障共8种器官芯片整合到一起后，这些器官芯片上的细胞在三周的测试时间里的状态都非常健康和稳定。也就是说，科学家创造出了一个简化版的“芯片人”（得出这一结论还有其他证据，本文不再多做介绍）。

定量预测

在同一期刊出的另一篇论文中，英伯团队利用这个系统对两种药物在“芯片人”上的药代动力学和药效动力学进行了研究，并使用这些在“芯片人”上获得的数据，通过一种“尺度变换算法”，对药物在人上使用的结果进行了预测。研究发现，预测结果和真实情况很接近。这意味着，使用“芯片人”上测得的药物研究数据，就能定量预测当人服用或者注射药物时，人体器官中的相关指标。

以其中一种药物尼古丁（没错，就是香烟中的那种化学成分）为例，这种药物不仅被用于戒烟贴、戒烟口香糖等戒烟产品中，科学家目前还在探索将其用于治疗神经退行性疾病和溃疡性结肠炎等疾病。

在对尼古丁的研究中，科学家只连接了肠芯片、肝芯片和肾芯片（如果要研究对其他器官的影响，可以添加入其他芯片），但在系统中还添加了一个独立的培养液存储池，目的是帮助药物充分混合。研究人员首先将尼古丁加入肠芯片的器官通道中，以模拟人口服尼古丁的过程。科学家随后在多个时间点从三种芯片的存储池中取样，对尼古丁及其代谢物，以及其他多种指标进行分析。利用这些数据，同时结合科学界此前获得的尼古丁以及肠、肝、肾细胞的研究数据（通过细胞培养试验获得的结果），研究人员创建出一个三器官芯片系统的模型。但这个系统（以及由此创建的这个模型）还存在一个问题：肠、肝、肾三种芯片在尺度比例上的关系不能如实反映人体中的真实情况，比如，肝芯片和肾芯片的体积关系就和人体中肝和肾的体积关系有很大的差别。为此，科学家把这一问题纳入考虑，使用一种“尺度变换算法”对模型进行了修正。

科研人员接下来对这个预测模型进行了评估。他们首先从系统中采集培养液样本，并对各项指标进行测量（比如测量肝芯片中尼古丁和尼古丁代谢物的浓度），然后将测量结果输入修正后的预测模型得到预测结果。结果令人惊叹：预测结果和此前在人嚼戒烟口香糖研究中得到的结果非常接近！　不仅如此，当把三器官芯片预测模型的预测结果与用鼠作为研究模型（作为人的“替代品”来研究人体的情况）得出的结果相比较时，三器官芯片预测模型的结果更接近人体中的真实值！

除了尼古丁外，研究人员还用“芯片人”系统对一种名叫顺铂（cis-platin）的癌症化疗药物的药代动力学和药效动力学进行了研究。研究的方法和对尼古丁的研究相似，但连接到一起的是肝、肾和骨髓芯片（也添加了一个额外的存储池），给药的方式不是将药加入器官通道（模拟口服），而是加入额外添加的存储池中，模拟静脉注射的过程。分析发现，无论是顺铂在各个芯片中的代谢水平变化，还是对骨髓芯片中的细胞产生的毒性（顺铂的副作用），三芯片系统预测模型的预测结果都与在癌症病人中的研究结果相符。

这两项研究表明，这个“芯片人”系统在未来很可能会极大推动人类疾病和药物研发的进步，一方面，系统可以更好地模拟人体，从而增强研究的精准性；另一方面，科研人员可以借助这个系统绕开一些医学伦理问题，从事此前难以在人上开展的研究。以目前牵动所有人心的新冠病毒疫情为例，如果这个系统发展成熟，那么科研人员就能通过使肺芯片感染病毒，来研究疾病的机理，筛选或者设计药物。

回首从制造出第一张器官芯片到“芯片人”诞生的这十年，这个领域的进步不免让人感到置身于科幻世界之中：如今，利用几张U盘大小的芯片，科学家就能以人体级的准确度研究各类疾病，开发各类药物。但英伯或许会觉得一切皆有可能，在接受哈佛大学等媒体采访时，他告诉记者：“怀斯研究所的科学家最喜欢做的研究，就是把科幻作品中的技术变成现实！”