整合素/黏着斑激酶信号通路介导外分泌腺组织萎缩及再生的研究进展

于成龙，左金华

·综述·

整合素/黏着斑激酶信号通路介导外分泌腺组织萎缩及再生的研究进展

于成龙，左金华

256603 山东，滨州医学院附属医院口腔颌面外科

人体中的腺体分为内分泌腺和外分泌腺两大类，外分泌腺由腺体与导管组成，其分泌液不进入血液而经导管流出。临床上因导管阻塞、损伤、免疫等原因，可造成外分泌腺组织的萎缩，如舍格伦综合征等，可引起相应腺体分泌液减少，严重降低患者生活质量。近期研究发现，萎缩的腮腺组织在应力条件改变后仍可再生，且其形态功能可完全恢复[1]。已知腺体萎缩和再生的病理基础是细胞凋亡和增殖、分化。大量研究发现整合素/黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）信号通路参与机械力信号的双向传递，与肝脏、乳腺、涎腺等外分泌腺腺体细胞的凋亡和分化密切相关。现就整合素/FAK 信号传导通路的结构、功能和机制作一综述，并对该信号通路与外分泌腺组织的萎缩及再生的关系进行探讨。

1 整合素激活的 FAK 信号转导通路

1.1 整合素的结构及功能

整合素是一类重要的细胞表面受体，一种介导细胞和细胞外基质之间以及细胞和细胞之间黏附的跨膜受体，由 α 和 β 的两个亚基组成（图 1）[2]。迄今共发现有 25 类 α 亚基和 11 类 β 亚基，每一种亚群都由胞膜外区、跨膜区和胞质区构成[3]，每个 α、β 组合均具有自己的结构特异性和信号特性。整合素可通过细胞中 FAK 等非受体络氨酸激酶传递外信号到细胞中，介导细胞迁移、分化和基因表达[4]。

1.2 FAK 结构特征

FAK 是一种由氨基末端（C-末端）、羧基末端（N-末端）和激酶结构域3 个区域构成的非受体酪氨酸蛋白激酶[5]，每个区域包含大约 400 个氨基酸（图 2）。需要重点提出的是，该激酶存在 6 个能够被磷酸化的酪氨酸，分别是 Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861 和 Tyr925，其中 Tyr397 是主要的能够自主磷酸化的部位[6]，在被整合素激活的过程中起着关键作用。FAK 作为信号传导的中枢，与许多通路交叉并触发细胞对细胞外基质（ECM）的反应，调节细胞黏附、运动、增殖和生存。

图 1 整合素功能结构图[2]

1.3 整合素激活 FAK 的机制

整合素信号传导的结构基础是黏着斑。整合素结合细胞外基质（ECM）分子以及细胞内的细胞骨架蛋白进而形成黏着斑[7]。此后稳定的 ECM/整合素在黏着处相互作用，诱导 FAK 激活，促使第 397 位酪氨酸（Y397）磷酸化，随后，磷酸化的 Y397 激活胞内磷脂酰肌醇激酶（PI3K）的生存级联，导致蛋白激酶B（AKT）及其下游靶蛋白 MDM2 磷酸化。这使得 MDM2 不断以 p53 因子为靶点进行泛素化降解并维持低水平，从而不能诱导分化和凋亡（图 3）[8]。

图 2 FAK 结构以及不同功能领域图解[5]

2 整合素/FAK 信号转导通路与腺体组织萎缩及再生

2.1 整合素/FAK 信号转导通路与腺体细胞凋亡

细胞的凋亡是一个复杂的过程，多种因素、多种细胞因子参与其中，不可否认的是，整合素/FAK 信号通路在其中起到了极其重要的调控作用。研究发现过表达整合素或 FAK 可抑制细胞凋亡，而抑制整合素或 FAK 可进一步使凋亡增加[9]。简言之，整合素/FAK 信号通路与细胞的凋亡呈现一定的负相关性。

肝脏是人体中最大的外分泌腺，研究表明，整合素 α5β1 激活的 FAK 信号通路参与了肝星状细胞的活化增殖和凋亡，从而介导了肝纤维化的过程。而利用肝复康、青蒿素等药物则能够抑制该信号通路的功能，进而对肝脏纤维化起到一定的防治作用[10-11]。

FAK 与腺体肿瘤的发生发展也有着密切关系，可能的机制是，FAK 抑制了癌细胞的凋亡，增强癌细胞的生存能力，进而促进了癌症的发展[12]。研究证实了 FAK 在促进唾液腺腺样囊性癌、肝癌的发生发展中的作用，并有可能成为预测其预后的标志物以及治疗的潜在靶点[13-16]。因此运用某些药物作用于该信号通路，有望成为腺体恶性肿瘤靶向治疗的新思路。例如，利用绿茶多酚（EGCG）和合成硝基苯衍生物（HPW-RX40）等物质可抑制 FAK 信号通路，进而抑制乳腺癌细胞增殖并且促进细胞的凋亡，提高乳腺癌细胞失巢凋亡的敏感性[17-18]。而骨保护素（OPG）则可以通过激活卵巢癌细胞中的整合素/FAK 和 AKT 信号，又能减弱肿瘤坏死因子相关配体（TRAIL）诱导的细胞凋亡[19]。毋庸置疑，FAK 以及整合素/FAK 信号通路与细胞凋亡有密切的关系，目前针对如何利用药物来抑制整合素/FAK 通路的研究已成为癌症治疗的一个新方向。

2.2 整合素/FAK 信号转导通路与腺体组织再生

整合素以及 FAK 不仅在细胞凋亡的过程中起着十分重要的作用，同时也是促使细胞增殖分化、促进组织再生和发育的重要信号传递因子。研究发现，β1 整合素与胚胎干细胞的干性密切相关。α6β1 与 α3β1 整合素促进了小鼠胚胎干细胞向上皮组织的分化[8]。Shimizu 等[20]证实了 α6β1 存在于大鼠下颌下腺中，并参与了大鼠下颌下腺再生过程中腺泡细胞的分化及组织再生。

FAK 通过 AKT 与整合素结合保持人类胚胎多能干细胞（hESC）表型的自我更新的平衡[8]。若通过抑制信号转导蛋白 Smad2/3 来抑制 FAK 或者 FAK/Src 复合物，则可以改变内分泌环境，抑制祖细胞的增殖[21]。在腺体领域，FAK 在腺体的分支形态发生过程中充当了传感器[22]，在控制乳腺管腔上皮细胞增殖和腺泡发育方面具有重要作用。它可以促进基底乳腺上皮细胞的增殖以及导管形态的发生，而 FAK 的缺失则导致管腔祖细胞（LPs）和乳腺干细胞（MaSCs）数量的减少，进而影响乳腺正常发育以及肿瘤的发生[23]。

图 3 整合素激活 FAK 的机制[8]

3 腺体中机械刺激与整合素/FAK 信号通路

正常腺体的分泌过程受腺泡细胞周围机械力的反馈调控，使腺体的分泌维持动态的平衡。细胞通过包括整合素在内的几个不同细胞表面受体附着在细胞外基质（ECM）上，整合素参与了机械力信号的双向传递，这种相互作用能使细胞通过收缩力对其微环境作出感知和反应，并利用动态力学自适应地重塑组织，指导细胞迁移、生长、分化和存活等多个方面。

有研究者模拟小鼠唾液腺组织构建了一种体外纳米纤维支架模型，发现这种支架的形态以及力学性能对局灶黏附复合物的形成具有一定调控作用[24]。Paszek 和Weaver[25]在研究力学与形态发生中，认为乳汁分泌到腺泡腔后，腔内的上皮细胞会建立和施加一个向外凸的压力，这种压力转移到肌上皮细胞，肌上皮细胞收缩，对腔上皮产生一种急性的向内的拉应力，将乳汁挤入更大的管道，当哺乳停止时，官腔内的压力逐渐增加，由于局部信号的改变，细胞凋亡开始。乳腺细胞通过 CMAs（细胞基质黏附因子，包括 FAK、整合素等）感知微环境中的机械变化，并通过调节细胞骨架以作出反应，从而使细胞与周围环境间维持一定的张力稳态。当肿瘤微环境中发生张力稳态的失调，便会促进乳腺癌的进一步发展[26]。牵引力下还会使间充质干细胞（MSCs）整合素受体的数量增加，并表现出更明显的分化倾向[27]，这种分化倾向也正是组织再生的基础。

4 结语

综上所述，整合素/FAK 信号转导通路在腺体组织的萎缩及再生的过程中可能起到了及其重要的作用。该信号通路在外分泌腺组织中充当机械传感器，感知细胞外应力变化，并将机械力信号传递至细胞内，调控着细胞的凋亡、增殖、分化等多种生物学行为，进而介导腺体组织的萎缩与再生。而更确切的机制仍有待进一步研究论证。近年来，随着基础研究的不断深入，以信号通路为靶点的靶向治疗技术以及组织再生工程备受研究人员的关注，本文可能为外分泌腺组织萎缩及再生的相关研究打开新的思路，进而为临床上治疗外分泌腺萎缩性疾病提供指导与理论依据。

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左金华，Email：jinhua256603@163.com

2019-09-20

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.02.019