显微镜下肿瘤切除术治疗脑胶质瘤的疗效及复发因素分析▲

龚 勇 李瑛花 樊天禹 邓一平 向 鹏 尹江柳

(1 南华大学附属长沙中心医院神经外科，湖南省长沙市 410000；2 湖南省肿瘤医院妇瘤三科，长沙市 410000)

脑胶质瘤是一种常见的颅内肿瘤，其发病率、复发率高，患者生存率低[1]。目前，治疗该病以手术切除为主，并结合放疗、化疗进行综合治疗。胶质瘤总体治疗效果很不乐观，仅有少数Ⅰ级、Ⅱ级胶质瘤可通过手术切除治愈，但大多数患者在综合治疗后容易复发[2]。虽然不同级别胶质瘤患者的复发情况差异很大，但临床治疗基本原则是以手术为主的综合治疗。由于脑胶质瘤常常浸润生长，正常组织与肿瘤组织分界不清晰，而且肿瘤位置特殊，肿瘤切除手术难度大，术后复发率高[3]。大骨瓣开颅术因不能清晰地分辨肿瘤组织与正常脑组织的边界而容易损伤正常组织和神经功能，肿瘤不容易被彻底切除而导致残留，术后病死率和复发率均较高。近几年，显微技术被广泛应用于肿瘤切除手术，临床治疗效果良好[4]。本研究选取60例脑胶质瘤患者作为研究对象，探讨显微镜下肿瘤切除术治疗脑胶质瘤的疗效及复发相关因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：符合脑胶质瘤的诊断标准[5]；年龄≥18岁；具有手术指征；经本院医学伦理委员会批准实施。排除标准：复发性脑胶质瘤者；合并其他肿瘤者；严重肝、肾功能不全者；存在精神疾病及认知障碍者。根据纳入、排除标准，选取2014年6月至2017年6月本院收治的60例脑胶质瘤患者作为研究对象。对患者年龄、肿瘤大小、肿瘤形态、病理分级、手术切除范围、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表达水平、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)表达水平、癌睾丸抗原OY-TES-1蛋白表达和OY-TES-1 mRNA表达等指标进行分析。

1.2 方法 所有患者均接受显微镜下脑胶质瘤切除手术。术后给予患者常规综合治疗，主要包括放射治疗和化学治疗。术后Ⅰ～Ⅱ级全切除术患者未经特殊治疗，次全切除术患者予放射治疗；Ⅲ～Ⅳ级患者同时联合放、化疗。

1.3 资料收集和结果判定 术后2 h，检测患者PCNA、MMP-9表达情况，使用福建迈新生物技术有限公司的鼠抗人PCNA单克隆抗体、鼠抗人MMP-9单克隆抗体、DAB显色试剂盒和鼠超敏SP试剂盒(即用型)作为主要试剂，运用链菌素亲生物素-过氧化物酶法(SP法)进行免疫组织化学染色检测。结果判定：阳性染色为出现明显的黄色或棕黄色颗粒，采用半定量积分法判断结果。总评分=阳性染色强度评分×阳性细胞数评分。总评分0分即阴性(-)，1～4分为弱阳性(+)，5～8分为中度阳性(++)，9～12分为强阳性(+++)。术后3 h，检测患者癌睾丸抗原OY-TES-1蛋白表达和OY-TES-1 mRNA表达情况，使用RNA提取试剂盒(北京天根生物技术公司)、聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)试剂盒(南京诺唯赞生物公司)，5×TBE电泳缓冲液(上海生物工程公司)作为主要试剂，并运用PCR法和免疫组织化学染色技术进行检测。结果判定与PCNA、MMP-9相同。术后随访两年，患者每半年到门诊复诊或电话随访。治疗前及治疗后1年，采用世界卫生组织制定的肿瘤患者生活质量评分量表[6]评估其生活质量，包括心理功能、角色功能等4个维度的评分，得分越高表示生活质量越好。术后2年，记录患者存活和复发情况。复发判定标准[7]：复查MRI显示肿瘤生长范围较术前扩大或颅内其他部位再次出现肿瘤。记录患者性别、年龄、肿瘤形态、肿瘤大小、病理分级、手术切除方式等临床病理资料，并分析影响复发的相关因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用例数(n)或百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 存活情况 60例患者均成功行显微镜肿瘤切除术治疗，无死亡病例，术后存活1年以上者55例(91.67%)，存活2年以上者50例(83.33%)。术后随访仅出现1例感染。

2.2 生活质量评分 术后1年，患者生活质量评分均明显高于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 患者手术前后生活质量评分比较 (x±s，分)

2.3 影响复发的单因素分析 随访两年，术后复发15例(复发组)，未复发45例(未复发组)。单因素分析结果显示，两组患者性别、肿瘤部位差异无统计学意义(均P>0.05)；两组年龄、肿瘤形态、肿瘤大小、病理分级、手术切除范围、PCNA和MMP-9表达、OY-TES-1蛋白表达和OY-TES-1 mRNA表达情况差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.4 多因素Logistic回归分析 以是否出现术后复发作为因变量(未复发=0，复发=1)，以单因素分析结果中差异有统计学差意义的因素(年龄、肿瘤形态、肿瘤大小、病理分级、手术切除范围、PCNA表达、MMP-9表达、OY-TES-1蛋白表达和OY-TES-1 mRNA表达情况)作为自变量进行赋值。赋值情况如下：年龄(≤45岁=0，>45岁=1)、肿瘤形态(少枝细胞瘤=0，混合胶质瘤=1，星型细胞瘤=2)、肿瘤大小(≤6 cm=0，>6 cm=1)、病理分级(低级别=0，高级别=1)、手术切除范围(全切=0，次全切=1)、PCNA表达(阴性=0，阳性=1，强阳性=2)、MMP-9表达(阴性=0，阳性=1，强阳性=2)、OY-TES-1蛋白表达(阴性=0，阳性=1)和OY-TES-1 mRNA表达(阴性=0，阳性=1)。将上述指标纳入Logistic回归分析模型。多因素Logistic回归分析结果显示，肿瘤直径>6 cm、高级别脑胶质瘤、手术次全切除和OY-TES-1 mRNA表达阳性是脑胶质瘤复发的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 影响复发的单因素分析

因素未复发组(n=45)复发组(n=15)χ2值P值性别(男/女)28/1710/50.0960.757年龄4.4340.035 ≤45岁233 >45岁2212肿瘤形态8.9030.012 星型细胞瘤345 少枝细胞瘤66 混合胶质瘤54肿瘤大小5.1850.023 ≤6 cm357 >6 cm108肿瘤部位0.2950.587 大脑半球3611 其他部位94病理分级4.6890.030 低级别(Ⅰ、Ⅱ 级)326 高级别(Ⅲ、Ⅳ级)139手术切除范围8.0310.005 全切283 次全切1712PCNA表达17.712<0.001 阴性280 阳性99 强阳性86MMP-9表达34.791<0.001 阴性380 阳性47 强阳性38OY-TES-1蛋白表达4.6890.030 阴性326 阳性139OY-TES-1 mRNA表达5.1430.023 阴性305 阳性1510

表3 影响复发的多因素分析

3 讨 论

近年来，中国脑胶质瘤患病率逐年上升，年增长率高达1.2%[8]。胶质瘤手术应尽量完全切除病变部位，并尽可能地减少对脑功能造成的损伤[9-10]。与大骨瓣开颅术相比，显微镜下脑胶质瘤切除术可以更精准地切除瘤体，效果更佳[11]。

本研究中，60例患者均成功行显微肿瘤手术治疗，无死亡病例，术后存活1年以上者55例(91.67%)，存活两年以上者50例(83.33%)。手术后1年，患者生活质量评分均明显高于术前。术后随访仅出现1例感染。这说明显微镜下行肿瘤切除后，脑胶质瘤患者存活率高，其生活质量得到改善，手术安全性高，与既往研究一致[12]。

李德培等[13]指出，肿瘤切除程度和病理分级是影响复发的独立危险因素。段玲等[14]研究显示，OY-TES-1 mRNA表达阳性患者复发率高，预后不佳，而其表达阴性患者复发率相对较低，预后相对良好。本研究中，多因素分析结果表明，肿瘤直径>6 cm、高级别脑胶质瘤、手术次全切除和OY-TES-1 mRNA表达阳性是影响复发的独立危险因素。脑胶质瘤常常浸润生长，如果肿瘤组织位于脑组织深区或功能区，为避免损伤正常脑组织，应行次全切除，残留肿瘤将导致复发。低分级、直径小的脑胶质瘤一般恶性程度较低，肿瘤生长速度较慢，浸润程度较低，因而显微镜下易被完全切除，复发率低，预后佳。作为一种肿瘤标记物，癌睾丸抗原OY-TES-1 mRNA一般在正常组织中低表达，在癌症病变组织中高表达。OY-TES-1 mRNA表达阳性患者，其肿瘤恶性程度高，生长速度快，浸润程度高，因而术中很难完全切除，故复发率高，预后不佳。陈波等[15]指出，病理分级和肿瘤大小是复发的独立危险因素，脑胶质瘤病理分级越低，肿瘤直径越小，患者复发率低，预后越好，本研究结果与其一致。张帅等[16]认为，病理分级、切除程度及OY-TES-1 mRNA表达情况是复发的独立危险因素，与本研究结果一致。

综上所述，显微镜下对脑胶质瘤患者行肿瘤切除术后，患者存活率高，其生活质量得到改善，手术安全性高。肿瘤直径>6 cm、高级别脑胶质瘤、手术次全切除和OY-TES-1 mRNA表达阳性是复发的独立危险因素。术后要密切关注高级别脑胶质瘤、肿瘤直径>6 cm、行次全切除手术及OY-TES-1 mRNA呈现阳性的患者，预防其复发。