窄带成像放大内镜联合超声内镜对早期食管癌的诊治意义▲

雷维商 张锦华 王晨晨 王明瑞 曹 方

(1 西北民族大学医学院，甘肃省兰州市 730030；2 西北民族大学附属医院暨甘肃省第二人民医院消化内科，甘肃省兰州市 730030)

食管癌是发生在食管黏膜上的一种恶性肿瘤，是最常见的消化道恶性肿瘤之一，在世界上大多数国家和地区都非常常见，具有很高的死亡率[1]。食管癌是各大癌症中第六大死因和第八大常见的癌症，5年生存率为15%～25%，其预后与早期诊断有关[2]。在西方国家食管癌病理类型主要为腺癌，而在东非、中亚和中国以鳞状细胞癌为主。食管癌最主要的临床表现是疼痛、反酸、胃灼热、体重减轻，有时会有恶心、饱腹感，但早期食管癌(early esophageal cancer，EEC)症状多不典型，甚至大部分患者无明显的临床表现，因此食管癌常在晚期才被确诊，治疗效果较差。有学者研究报道内镜下黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜下黏膜下剥离(endoscopic submucosal dissection，ESD)在根除早期癌症方面是有效的[3]。所以，改善食管癌患者预后的关键在于“早发现、早诊断、早治疗”的三早原则，尤其是在高危人群中。目前对于食管癌的诊断主要还是依靠内镜与病理活检。本研究拟分析窄带成像放大内镜(narrow-band imaging with magnifying endoscopy，NBI-ME)联合超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)检查诊断EEC的临床价值，为EEC的诊治提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月至2019年6月在甘肃省第二人民医院消化内镜中心依次经白光、NBI-ME以及EUS检查高度怀疑为EEC患者的临床资料。纳入标准：(1)普通消化内镜检查发现食管黏膜异常(糜烂、发红、粗糙、隆起或凹陷呈分叶状)而高度怀疑为EEC；(2)均行NBI-ME以及EUS检查；(3)对食管黏膜病变均进行活检；(4)对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)进展期食管癌；(2)行手术治疗后病理提示为良性病变。根据纳入和排除标准，入组患者44例，其中男性31例，女性13例，年龄43～73(59.39±9.61)岁。

1.2 内镜检查

1.2.1 检查设备 Olympus GIF-H260Z型NBI-ME，Olympus超声小探头，探头频率为20 MHz。

1.2.2 诊断标准 (1)NBI-ME诊断标准：采用日本食管学会EEC的放大内镜分类(AB分型)方法[4]，A型为轻度异常或没有异常的血管，B型为异常的血管(包括扩张、迂曲、口径改变及形态不均)。B型可分为3个亚型：B1型、B2型、B3型，分别提示肿瘤浸润至M1～M2、M3～SM1、SM2或更深。(2)EUS诊断标准：参考 Lightdale等[5]的分期标准，黏膜内癌EUS图像表现为第一层保持完整和(或)第二层显著增厚，以及完整的第三层。与此相反，黏膜下癌EUS成像显示从第一层到第三层连续浸润；第三层变得更窄，第四层保持完整或形态完全规整。分析黏膜层、黏膜肌层和黏膜下层EUS表现来区分黏膜内层癌和黏膜下癌。

1.3 病理评估 病理切片均由经验丰富的病理科医生进行评估，术前NBI-ME判定上皮乳头内毛细血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)分型并以活检病理为金标准进行对照；NBI-ME及EUS检查预判病变浸润深度并以术后完整组织病理作为金标准进行对照。食管早期浅表癌的组织学分级依据维也纳病理分类标准[6]。

1.4 统计学方法 采用 SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计数资料以例数(n)或百分率(%)表示，率的比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。一致性满意程度采用Kappa检验，Kappa值0～0.20为一致性极低，0.21～0.40为一致性一般，0.41～0.60为一致性中等，0.61～0.80为一致性较好，0.81～1为一致性满意。

2 结 果

2.1 NBI-ME检查的IPCL分型与活检病理结果比较 44处病变经NBI-ME观察判定IPCL为B1型29例，B2型12例，B3型3例。所有患者均取活检，病理结果：食管炎2例(均为男性)，EEC及癌前病变共42例(低级别上皮内瘤变9例、高级别上皮内瘤变20例、食管癌13例)。EEC及癌前病变中男性29例(29/42,69.05%),女性13例(13/42，30.95%)；病灶位于食管上段3例(3/42,7.14%)、食管中段26例(26/42,61.90%)、食管下段13例(13/42,30.95%)，病灶以食管中段居多，下段次之，上段最少。具体IPCL分型与活检病理结果关系如表1所示，NBI-ME判断为EEC及癌前病变准确率为 95.45%(42/44)，其中IPCL为B1型的病变中6.90%(2/29)诊断为食管炎，EEC及癌前病变占93.10%(27/29)(低级别上皮内瘤变9例、高级别上皮内瘤变17例，鳞状细胞癌1例)；B2型、B3型病变中EEC及癌前病变分别为100%(12/12)(高级别上皮内瘤变3例、食管癌9例)、100%(3/3)(食管癌3例)。NBI-ME预判EEC及癌前病变与活检病理结果两者一致性为满意(Kappa=0.810)。

表1 NBI-ME 检查的IPCL 分型与活检病理结果比较 (n)

注：NBI-ME检查与活检病理结果比较，Kappa=0.810。

2.2 EEC病变浸润深度的内镜下预判与术后病理结果比较 42例患者确诊为EEC及癌前病变，39例在我院行手术切除，其中36例行ESD术，3例行常规外科手术。(1)NBI-ME及EUS检查预判病变浸润深度与术后病理结果的对应情况见表2。EUS总体准确率为79.49%(31/39),与术后病理一致性比较好(Kappa=0.626)，其中EUS预判病变浸润为M1～M2 22例，准确率82.05%(32/39)、特异度81.25%(13/16)、灵敏度82.61%(19/23)；预判浸润M3～SM1 13例，准确率79.49%(31/39)、特异度84.62%(22/26)、灵敏度69.23%(9/13)；预判SM2或更深 4例，准确率97.44%(38/39)、特异度97.22%(35/36)、灵敏度100%(3/3)。(2)NBI-ME联合EUS对病变浸润深度的预判总体准确率能进一步提高到94.87%(37/39),与术后病理浸润深度一致性满意(Kappa=0.904)。(3)单纯EUS在食管中上段和下段对病变浸润深度的预判准确率分别为75.00%(21/28)、90.91%(10/11),差异无统计学意义(χ2=1.226，P=0.400)；NBI-ME联合EUS在这两组的准确率为96.43%(27/28)、90.91%(10/11)，差异无统计学意义(χ2=0.495，P=0.490)。(4)NBI-ME联合EUS和单纯EUS在食管病变深度预判准确率分别为94.87%(37/39)、79.49%(31/39)，差异有统计学意义(χ2=4.129，P=0.042)。

表2 EEC患者病变浸润深度的内镜下预判与术后病理结果比较 (n)

2.3 EEC的内镜学、影像学表现及内镜治疗 白光下食管病灶可见片状黏膜发红，表面粗糙、增生，边界不清晰；NBI-ME下黏膜微细结构消失，并见粗大、迂曲、异型血管；EUS下可见黏膜层轻度增厚，回声均匀，部分达到黏膜肌层。临床对于EEC患者，常行ESD治疗(见图1)。

图1 EEC的内镜学、影像学表现及治疗

注：图A为在白光下食管表现；图B为在NBI-ME下表现；图C是超声微探头下的影像，；图D、图E、图F为行ESD治疗(标记病变范围、用钩刀及IT刀剥离病变、固定病灶)。

3 讨 论

EEC定义为仅局限于黏膜和黏膜下层的肿瘤，不伴淋巴结转移或远处转移。EEC及癌前病变几乎没有什么特异的临床表现，仅部分患者会表现为胸骨后疼痛、反酸、吞咽不适感。普通胃镜检查时白光下仅表现为黏膜粗糙发红、糜烂，偶见有隆起、凹陷或分叶状表现，而对平坦型病灶来说与食管炎的白光下内镜表现极为相似，因此漏检率较高[7-9]。为进一步提高对病变的检出率，就得提高内镜医生对EEC及癌前病变在内镜下形态特征的认识。随着现代内镜技术的发展，窄带成像技术兴起，放大内镜的应用可以提高异常黏膜病变发现率，充分显示异常黏膜病灶的有用诊断信息，对黏膜病变的取活检更是有靶向作用。窄带成像技术利用消化道黏膜毛细血管中的血红蛋白对窄波光的强烈吸收和黏膜表面的强烈反射之间形成鲜明的对比，增强食管浅表结构和上皮微血管形态间的对比度，可用于鉴别食管肿瘤和非肿瘤病变。食管肿瘤的毛细血管在早期异常增生，在窄带成像模式下所显示的EEC及高级别上皮内瘤变病灶呈褐色改变，与周围正常黏膜界限较清晰，同时联合放大内镜观察IPCL，可见血管增粗、迂曲、延长、呈波浪样改变，因此IPCL的形态是鉴别癌与非癌组织、诊断肿瘤浸润深度的主要手段[10-11]。本研究收集的高度怀疑EEC及癌前病变的44例患者均进行了NBI-ME下观察，镜下表现主要为IPCL增粗、延长、迂曲、形态不规则，并将IPCL根据日本食管学会EEC的放大内镜分类方法进行AB分型，与活检病理结果相比较，结果显示IPCL为B型的病变多为EEC或癌前病变(95.45%)。将AB分型预判结果与实际活检病理结果进行一致性分析，发现两者一致性满意(Kappa=0.810)，说明可以根据IPCL分型来预测食管病变的性质，对诊断EEC具有一定的价值。因此我们完全可以利用NBI-ME观察IPCL的形态，预判病灶的性质，减少活检的盲目性，因为取的第一块活检往往具有很重要的意义，活检结果直接影响医生对疾病的判断。多次取活检不仅会造成病变纤维组织增生，影响对病变浸润深度的预判，还会影响ESD的操作与病灶的完整切除，也可能会激起医患之间紧张的关系，而一次完整的、准确的判断能减少患者内镜下检查时间和医疗费用。

EEC及癌前病变的治疗包括内镜下切除和传统外科手术，但是外科手术的风险比较大，而且术后生存质量相对较差，手术创伤大、愈合慢、住院时间较长，其死亡率(术后30 d内)和并发症发生率分别为3%～10%和40%～50%，5年生存率仅15%～25%[2，12-13]。随着现在内镜技术的发展，ESD的广泛应用，日本学者认为ESD适应证为食管病变局限于M1和M2，几乎无淋巴结转移，因此EEC及癌前病变患者是行ESD的绝对指征。国内有学者研究ESD治疗EEC及癌前病变，一次性完整切除成功率为92%～100%，术后生存质量和生存率都较高，且随访4～6年后，有病变残留或复发者比例极低[14-15]。对早期癌病变实施ESD除了诊断病变性质外，还要明确病灶的范围以及浸润的深度。浸润范围的评估主要借助于化学和电子染色内镜，深度的判断主要依靠EUS，因为CT、MRI、PET-CT等影像学检查方法都无法准确区分食管管壁的层数，无法准确区分M1和M2。术前EUS可以提供准确的回声信息、病变浸润深度，甚至食管管壁层间的界面信息以及食管周围脏器和淋巴结情况[16]，但最终的评估仍旧依靠术后标本的病理诊断[17]。EUS是经活检孔道插入20 MHz的超声微探头，待病灶处食管腔注水充盈后开始探查，连续多层次实时探查病灶及病灶周围区域，能准确判断病变的回声、边缘、大小，尤其是病变浸润层次和周围淋巴结情况。本组病例中EUS预判病变浸润深度的准确率为79.49%(31/39)，其中预判病变位于M1～M2，准确率82.05%、特异度81.25%、灵敏度82.61%；M3～SM1，准确率79.48%、特异度84.62%、灵敏度69.23%；SM2或更深，准确率97.44%、特异度97.22%、灵敏度100%。EUS检查与术后病理结果比较,两者一致性较好(Kappa=0.626)。本研究中EUS对肿瘤浸润深度判断准确率与国内学者研究基本一致[18-19]。同时本组病例中EUS对病灶预判浸润过深3例、过浅5例，预判不当75.00%(6/8)。考虑造成预判不充分的原因：(1)误判的病灶主要位于食管中段且管腔较宽，可能注水充盈不充分，担心过多注水会引起患者误吸、呛咳，导致超声探头未探查到整个病灶；(2)食管中段靠近左心房和胸主动脉，二者均有搏动，难以成像[20]；(3)Tsuzuki等[21]也报道了病变本身对浸润深度的判断也有影响，病变有时太厚而无法使用20 MHz探头观察黏膜下层，有些溃疡病变通常有纤维化，炎症细胞可能被误判为肿瘤侵犯，容易导致分期过度；有时候病变面积过大，微探头不能完全探查，可能导致预判分期过浅。然而本研究中单纯EUS在食管中上段和下段预判病变浸润深度准确率分别为75.00%(21/28)、90.91%(10/11)，差异无统计学意义(P>0.05)，造成的原因可能是食管下段纳入的病例较少。本研究中EUS联合NBI-ME后对食管癌浸润深度的总体准确率能进一步提高到94.87%(37/39)，与单纯EUS(79.49%，31/39)比较，差异有统计学意义(P<0.05)，可以弥补单纯利用EUS对病变浸润深度预判的不足。

综上所述，NBI-ME能从微血管形态学方面直接判断病灶的良恶性，而EUS则通过食管各层黏膜情况判断病变的浸润深度，联合两者的优势不仅能为EEC的诊断提供内镜学与影像学证据，而且进一步提高预判病变浸润深度的准确性，为治疗提供更精准的方向。EUS预判病变浸润深度有着较高的准确性，但是还存在分期不足和分期过度的现象。如何进一步精准分期，还有待研究。同时，本研究纳入样本量小，NBI-ME联合EUS的应用价值有待大样本随机前瞻性临床研究结果去证实。