血液透析患者肾性贫血治疗药物的研究进展

耿莉丽 夏志新

【摘 要】慢性肾脏病为临床常见疾病，其具有病死率高、伴发的心血管病患病率高、发病率高的特点，且我国人群对CKD伴发心血管病的知晓率低、防治率低、知晓率低，这导致CKD患者常到晚期才被发现，而此时只能进行血液透析治疗。本文对血液透析患者肾性贫血治疗药物的研究进展进行分析。

【关键词】血液透析患者;肾性贫血;治疗药物;研究进展

【中图分类号】R692.5 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2020）03-0-01

1 促红细胞生成类的治疗药物

1.1重组人促红细胞生成素

促红细胞生成素的英文简称为EPO，由肾脏分泌产生，它可与红细祖细胞的表面受体结合，促进红系细胞增殖和分化，促进红母细胞成熟，增加红细胞数和血红蛋白含量，稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶功能，从而使红细胞产生增加。

1.2持续性EPO受体活化剂

1.2.1持续性EP0受体活化剂

CERA可能是得到批准下一个促进红细胞生成并治疗肾性贫血的药物，现已完成Ⅲ期临床实验。CERA是将一个30kD多聚体整合入EP0分子，产生的两倍于EPO分子量（60kD）的复合物，体内半衰期约为130h。体外研究将CERA和EPO-β对人急性髓细胞样白血病细胞系（UT-7）EPO受体表达进行了比较，EPO-β比CERA可刺激更多UT-7细胞增殖。

1.2.2Hematide

Hematide可能是第一种用于临床的肽基EPO。10几年前，人们发现一组肽类家族成员在体内和体外与EP0有类似的活性。它们与EPO的结构并不相同，但可与EPO受体相结合，并激活细胞内信号系统JAK-2/STAT-5。第一种与EPO作用相似的肽（EMPl）是一种环状低聚肽，其氨基酸序列与天然或重组EPO结构完全不同，但其多种功能及生物学作用与EPO相同，即与EPO竞争结合受体，在2个不同的体内试验中均可诱导红细胞生成。

1.3 HIF稳定剂

HIF是一种异二聚体转录因子。HIF-α水平由血氧浓度调控，低氧状态下HIF-α可上调内源性EPO基因表达，促进肾脏合成EPO。HIF稳定剂包括脯氨酸羟化酶抑制剂二甲基乙二酰基甘氨酸（DMOG）等，张晓丽等报道健康人及CKD患者口服DMOG可增加EPO合成，促进红细胞生成，其Ⅱ期临床研究正在进行。需要注意的是，HIF稳定剂还可上调EPO以外的其他HIF靶基因的的表达，而这些基因可能参与新生血管形成，因此需注意其潜在的不良反应。

2 提高EPO响应和疗效的措施

2.1补充铁剂

铁调素是肝脏合成的一种关键性铁。

调节蛋白，是机体铁代谢的负调控因子，随着循环及储存铁水平升高、炎症、感染等反应性表达上调，被铁调素抑制剂如睾酮、雌激素、铁调素等下调。铁调素的增加可抑制巨噬细胞中铁的动员，增加心血管疾病风险。

随着ESA的广泛应用，为了增加Hb的反应性，以及经济、安全等原因而减少ESA剂量，人们认识到铁剂联合用药的重要性———缺铁可使EPO疗效降低。在临床上常用的铁剂包括口服铁剂（硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、富马酸亚铁等），静脉注射铁剂（右旋糖酐铁、山梨醇铁和蔗糖铁等）。研究表明，静脉用蔗糖铁联合EPO治疗血液透析患者肾性贫血可显著提升患者血细胞比容、Hb水平、运铁蛋白饱和度以及血清铁蛋白等临床指标，患者的贫血得到有效改善;可以缓解氧化应激反应和微炎症状态，改善患者对EPO的反应性、减少EPO用量，降低不良反应发生率。

2.2补充左旋肉毒碱

俄国Krimberg、Gulewitsch1905年在牛肉渍汁中发现了肉毒碱物质，经过多年的研究，Fritz在1958年证明了左旋肉毒碱可以促进线粒体对脂肪的代谢速率，并明确了左旋肉毒碱在脂肪氧化中的基本作用，证明了左旋肉毒碱为人体正常所必需的营养物质。国外早在20世纪80年代就已经明确左旋肉毒碱可以加入食物中并对人体有很大益处。目前，世界上已22个国家和地区在婴儿奶粉中加入左旋肉毒碱。左旋肉毒碱的不良反应只是短暂性腹泻，无其他不良反应。左旋肉毒碱是食物的组成成分，广泛存在于自然界，动物性食物含量高，植物性食物含量极少，被认为是类维生素的营养素。

2.3补充维生素、微量元素和抗氧化剂

研究发现，患者产生EPO抵抗或低反应性的因素包括缺锌、产生中和抗体、1，25-二羟基维生素D水平低等，如血液1，25-二羟基维生素D水平与CKD患者的贫血、EPO缺乏、內源性EPO阻抗显著相关，而且与甲状旁腺机能亢进和炎症状态无关。当血清锌离子浓度<80μg/dL（1μg/dL=0.153μmol/L）时，补充二水合醋酸锌可明显提高EPO疗效，并改善患者的味觉紊乱;在EPO低反应性患者维生素D缺乏时（血清维生素D水平<30ng/mL）补充维生素D可以有效改善贫血。微炎症状态和氧化应激在不同水平上相互作用，影响患者的生存和预后。

2.4中药补血剂的应用

中药有大量的生血补血药方和中成药。生血宁片（铁叶绿酸钠）益气补血，在治疗肾性贫血、改善营养不良及微炎症状态等方面具有良好疗效，且安全性较高，能减轻患者因长期使用EPO及铁剂所带来的微炎症风险。滋肾生血方能提高血清EPO、Hb及血细胞比容水平，延缓长期血液透析患者残余肾功能的下降，改善患者肾性贫血状态，其机制可能是在促进内源性EPO分泌的同时，减轻尿毒症毒素对红细胞生成的抑制作用。药芪归升血汤治疗CKD3～5期并发肾性贫血患者，Hb、血细胞比容、血清铁蛋白、运铁蛋白饱和度水平均较治疗前显著升高且高于对照组，治疗组中医证候改善情况也优于对照组，疗效显著。

2.5多种方式联合促进EPO响应和疗效

健康相关生活质量研究已普遍应用于肿瘤和慢性病临床治疗方式筛选、预后评价以及卫生资源分配的决策等方面。对治疗CKD血液透析患者肾性贫血的全部费用与健康相关生活质量的系统回顾（2000—2017年）研究表明，与不使用ESA相比，接受ESA治疗的患者花费更少、医疗资源利用更少，但获得了更好的健康相关生活质量;同时，追求更高靶标Hb水平并不能带来较大的健康相关生活质量改善。说明ESA是目前血液透析患者肾性贫血的重要治疗方式。药学监护对提高ESA的治疗效果十分重要。

3 结语

总之，治疗方式对患者而言是尤为重要，对医生则提出更高的要求。怎样具体实现慢性肾脏病贫血的个体化治疗还需要广大的肾脏病医务工作者在实践当中进一步探索和总结。随着人们对肾性贫血病理生理研究的深入，未来将有更多的治疗肾性贫血药物进入临床应用。

参考文献

[1] 马可.维持性血液透析患者肾性贫血应用左卡尼汀联合促红素的治疗效果[J].中国继续医学教育，2017，9（03）：163-164.