脓毒症相关急性肾损伤在连续肾替代治疗早期降钙素原的预测价值

路 坤，何先弟，汪华学，张影影

脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，其中急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是严重脓毒症较常见并发症，有研究[2]指出需要透析的脓毒症相关AKI病人死亡率高达60%～80%。最新国内外脓毒症指南均推荐使用降钙素原(procalcitonin,PCT)来评估脓毒症病人的临床疗效以及指导抗菌药物治疗[3-4]。此外有专家共识[5]也指出：在重症医学科(intensive care unit,ICU)中，PCT也应用于接受肾脏替代治疗的病人，但需谨慎解释PCT结果，然而共识并没有给出更详细的建议。目前连续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)是脓毒症相关AKI病人常用的治疗手段[6]，我们知道病人的肾功能状态[7]、CRRT[8]以及感染状态[9]均会影响血清PCT结果。CRRT对血清PCT水平产生的影响，可能会导致医生对病情的误断、掩盖病人的真实情况。本研究通过对CRRT期间PCT水平趋势的研究，发现其在该类病人预后判断方面的价值，现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年12月至2019年8月蚌埠医学院第一附属医院ICU临床诊断为脓毒症相关AKI并且行CRRT的25例病人。脓毒症诊断标准[1]：对于感染或疑似感染的病人，当脓毒症相关序贯器官衰竭(SOFA)评分[10]较基线上升≥2分诊断为脓毒症。AKI诊断及分级标准：按KDIGO标准[11]将AKI定义为：(1)在48 h内血肌酐(Scr)升高≥26.5 μmol/L；(2)在7 d之内Scr升高超过基础值的1.5倍及以上；(3)尿量减少(< 0.5 mL·kg-1·h-1)且持续时间在6 h以上。AKI程度采用改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)分期(1、2、3期)[12]。根据第28天病人的预后情况分为存活组(n=10)和死亡组(n=15)。本研究遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究的法规，经医院伦理委员会审查通过，取得病人或近亲属知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)诊断为脓毒症相关AKI并且行CRRT；(3)CRRT前PCT水平≥2 ng/mL。排除标准：(1)因其他非感染相关并发症导致病情恶化死亡的，如过敏、自动出院、意外事件等；(2)48 h内死亡或出院；(3)既往有严重慢性肝、肾、心血管系统、呼吸系统、神经系统、血液系统基础疾病者，影响SOFA评分；(4)排除严重创伤、外科大手术、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌、小细胞肺癌及副肿瘤综合征或有寄生虫疾病等可能影响PCT水平的病人。

1.3 研究方法 所有符合纳入标准的病人，第一次CRRT时间均为24 h，选用金宝实业公司生产的Prismaflex M100 AN69型膜滤器及配套管路，模式均为连续静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)，超滤率(ultrafiltration rate,UFR)均为20～30 mL·kg-1·h-1，血流速均为160 mL/h，透析液均为1 000 mL/h。检测病人开始CRRT不同时间点(上机前,上机12 h、24 h及下机24 h)血清PCT、白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)水平，计算不同时间点PCT较上一次的清除率，以上机12 h PCT清除率为例：上机12 h PCT清除率=[上机前PCT-上机12 h PCT)/ 上机前PCT]×100%。同时记录病人的性别、年龄、感染部位、急性生理和慢性健康状况评估Ⅱ(APACHEⅡ)及SOFA评分、KDIGO分期、病原学情况。

1.4 检测方法 PCT检测方法为荧光免疫干式定量法，采用韩国巴迪泰生物科技有限公司生产的AFIAS-6干式荧光免疫分析仪和同厂家配套的降钙素原测定试剂盒(生产批号：PCOYA34F)，严格按照说明书的样本要求及检测方法进行操作，WBC及CRP由蚌埠医学院第一附属医院急诊检验室完成检测。

1.5 统计学方法 采用t检验、Fisher确切概率法及ROC曲线分析。

2 结果

2.1 CRRT前的一般资料 2组病人在性别、年龄、APACHEⅡ、SOFA评分及KDIGO分期方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，第28天病死率为60%(见表1)。

2.2 不同时间点血清PCT、WBC、CRP及PCT清除率比较 2组病人在不同时间点血清PCT、WBC、CRP水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但2组间血清PCT清除率在下机24 h比较差异均有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

表1 研究对象的基础资料

*示Fisher确切概率

分组n上机前上机12 h上机24 h下机24 hPCT/(ng/mL) 存活组1031.97±23.5719.17±13.8711.38±8.717.52±5.95 死亡组1522.06±21.4514.87±13.6012.01±10.8415.00±11.24 t—1.090.770.151.92 P—>0.05>0.05>0.05>0.05WBC/×(109/L) 存活组1016.47±7.3616.75±5.5214.53±4.4514.90±4.26 死亡组1518.03±7.9017.70±7.9517.74±8.0418.08±8.11 t—0.500.330.761.13 P—>0.05>0.05>0.05>0.05CRP/(mg/L) 存活组10124.31±64.01119.91±61.08110.96±52.9689.22±61.39 死亡组15129.31±77.78139.89±65.54139.08±65.66111.47±69.13 t—0.170.771.130.82 P—>0.05>0.05>0.05>0.05PCT清除率/% 存活组10—37.46±8.2834.91±18.4234.80±13.70 死亡组15—27.65±20.9514.51±29.9151.01±45.40 t——1.401.925.77 P——>0.05>0.05<0.01

2.3 不同时间点PCT清除率对预后的预测价值 上机12 h、上机24 h PCT清除率的ROC曲线下面积分别为0.620、0.693，下机24 h PCT清除率的ROC曲线下面积为0.980(95%CI：0.934～1.000)，以21.5%作为cut-off值，敏感度为90.0%，特异度为100.0%(见表3)。

3 讨论

在严重细菌感染或脓毒症时，血清中PCT比其他炎性因子出现得更早，其在短时间内迅速上升，2～6 h内显著升高，6～12 h达到峰值，半衰期25～30 h[13]，PCT在脓毒症和脓毒症休克中具有重要的临床应用价值[14]。那么对于脓毒症中的一个亚类——脓毒症相关AKI病人，目前最新脓毒症指南[3-4]对合并AKI的脓毒症病人推荐行CRRT检测，CRRT俨然成为脓毒症相关AKI的主要治疗手段之一。所以该类病人血清PCT水平除受到感染状态的影响外，还受到肾功能及CRRT的清除影响，其在体内的变化规律有其独自的特点。

表3 不同时间点PCT清除率对预后的预测价值

本研究通过观察CRRT期间常用炎症指标水平的变化发现，在前48 h内，存活组与死亡组在各时间点WBC、CRP比较差异无统计学意义，说明在CRRT期间，其在疾病早期并没有因为血液净化及感染控制与否出现明显变化，这可能与脓毒症时WBC、CRP受影响因素较多有关，同时与WBC、CRP(相对分子质量115 000)分子量较大有关，CRRT很难直接清除，这与CALDINI等[15]观察性研究结果相同。而PCT相对分子质量约为13 000[15]，目前的CRRT膜能够去除相对分子量高达35 000的分子，本研究采用的AN69膜可以清除相对分子质量大于30 000的分子，因此，PCT可以被CRRT去除[8]。但本研究中存活组与死亡组PCT水平在各时间点差异亦无统计学意义，这间接说明了在CRRT期间内，CRRT对炎症介质清除作用占主导地位，导致存活组与死亡组间传统炎症指标无差异，其作用甚至掩盖了感染控制而造成的炎症指标下降。死亡组在下机24 h PCT并没有进一步下降，存活组在下机24 h PCT进一步下降，这应该是存活组感染状态较死亡组得到更好控制的结果。

有研究[16-17]发现在PCT绝对值对判断严重脓毒症、脓毒症休克病人预估病死率的价值有限[16-17]，本研究2组间PCT 无显著差异，也证明了这点。另有研究[18-19]发现在脓毒症病人死亡组和生存组中，PCT清除率存在差异，被认为是评估脓毒症预后更好的指标。本研究2组PCT的清除率在下机24 h时差异有统计学意义，下机24 h PCT清除率对存活预后的评估意义最大，其ROC曲线AUC值为0.980(95%CI：0.934～1.000)，以21.5%作为cut-off值，敏感度为90.0%，特异度为100.0%。而CRRT期间PCT清除率(上机12 h、上机24 h)对预后并没有很好的预估作用。KADE等[20]评价了连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)使用高截流(HCO)血液滤器去除PCT和其他炎症标志物对感染性休克合并AKI病人治疗的影响，得出在HCO-CVVHD过程中监测PCT的作用较小的结论，并认为PCT的下降只是反映了该标志物的清除和HCO-CVVHD治疗的抗炎效果，本研究结果与之是一致的。而本研究创新的研究了在CRRT停止期间，PCT的变化趋势，证明了在CRRT期间PCT的绝对值和清除率预测预后价值有限，并证明了CRRT下机24 h PCT清除率可以很好地预测远期预后，通过该指标可以引起警惕，及早识别感染控制不佳的因素，比如CRRT时抗生素血药浓度是否达标，抗菌谱是否覆盖了致病菌，感染灶引流是否通畅等，进而达到改善预后的目的。

综上所述，PCT在脓毒症相关AKI行CRRT期间水平的下降主要是由CRRT清除作用造成的，不同时间点PCT、WBC、CRP的绝对水平及CRRT期间PCT清除率对预后的预测价值有限。而下机24 h PCT清除率对预后具有较高的预测价值，指示临床工作中可以使用CRRT停机后PCT的趋势来判断预后。本研究也存在一定的不足，纳入标准较为严格，导致样本量少，且为单中心研究，需要更深一步的研究来检验截止值的预测效果。