特利加压素与奥曲肽对肝硬化并发食管胃底静脉曲张的临床疗效

张晓，付志豪，陈海明，黄今朝，邓东锋，王亚东

(郑州大学人民医院/河南省人民医院 肝胆胰腺外科，河南 郑州 450003)

食管胃底静脉曲张是一种常见的消化系统疾病并发症，其中因肝硬化门静脉高压发生的食管胃底静脉破裂出血尤为严重，极易导致患者死亡[1]。随着生活质量的提高和社会老龄化的加剧，肝硬化并发食管胃底静脉曲张发病率呈升高趋势，其治疗是临床上迫切需要解决的难题。研究表明，肝静脉压力梯度(hepatic venacs pressure gradient，HVPG)升高是肝硬化门静脉高压的表现，与食管胃底静脉曲张破裂出血的发生率呈正相关，因此降低HVPG是解决食管胃底静脉破裂出血的关键因素[2]。然而临床上尚无通过降低HVPG，实现控制食管胃底静脉破裂出血的快速、有效方案。目前，临床常用降低HVPG的一线药物有特利加压素和奥曲肽[3]。既往研究表明，特利加压素是一种人工合成的血管加压素类似物，起效慢，但作用时间长，而奥曲肽是一种内源性生长抑素类似物，起效快，但作用时间短[4-5]。本研究通过对比特利加压素、常规剂量奥曲肽和加倍剂量奥曲肽对肝硬化合并食管胃底静脉曲张患者HVPG及心率(heart rate，HR)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)的影响，评价其临床效果，进而为临床治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张寻找新的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2017年3月河南省人民医院肝胆胰腺外科收治的47例肝硬化并发食管胃底静脉曲张患者，按照随机数表法将其分为特利加压素组(16例)、常规剂量奥曲肽组(15例)和加倍剂量奥曲肽组(16例)。特利加压素组年龄28～71岁，平均(54.16±7.90)岁；常规剂量奥曲肽组年龄26～68岁，平均(57.02±9.10)岁；加倍剂量奥曲肽组年龄27～79岁，平均(56.21±7.52)岁。3组患者性别、年龄、肝硬化类型、肝功能Child-Pugh分级及食管或胃底静脉曲张程度比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。患者自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经河南省人民医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 选取标准纳入标准：(1)CT、MRI、超声或组织活检提示肝硬化；(2)食管或胃底静脉曲张Ⅱ～Ⅲ度[4]。排除标准：(1)肝肾综合征；(2)肾功能不全；(3)肝性脑病；(4)肿瘤；(5)全身免疫性疾病；(6)风湿性心脏病；(7)孕妇；(8)存在用药禁忌证。

表1 3组患者一般资料比较

1.3 给药方法维持3组患者水、电解质平衡，并给予营养补充。给予特利加压素组特利加压素(深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20093804)以20 μg·mL-1·min-1的速度静脉推注10 min；给予常规剂量奥曲肽组奥曲肽(瑞士诺华制药有限公司，国药准字H20090948)以1 μg·mL-1·min-1的速度静脉推注10 min；给予加倍剂量奥曲肽组奥曲肽以1 μg·mL-1·min-1的速度静脉推注10 min，然后再以维持剂量50 μg·50 mL-1·h-1(生理盐水100 mL+奥曲肽100 μg，输液泵速度50 mL·h-1，静脉输注2 h)维持。

1.4 观察指标分别于给药前及给药后1、5、10、20、30 min经颈静脉或经股静脉插管分次测定患者肝静脉楔压(hepatic wedge venous pressure，WHVP)和肝静脉游离压(free hepatic venous pressure，FHVP)以及HR、MAP，其中HVPG=WHVP-FHVP。

2 结果

2.1 HVPG给药前，3组HVPG比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。给药5、10、20、30 min后，特利加压素组HVPG均低于给药前，差异有统计学意义(均P<0.05)；给药1 min后，特利加压素组HVPG与给药前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。给药1、5、10、20 min后，常规剂量奥曲肽组HVPG均低于给药前，差异有统计学意义(均P<0.05)；给药30 min后，常规剂量奥曲肽组HVPG与给药前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。给药1、5、10、20、30 min后，加倍剂量奥曲肽组HVPG均低于给药前，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.2 HR给药前，3组HR比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；给药1、5、10、20、30 min后，特利加压素组HR与给药前比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；给药1、5、10、20、30 min后，常规剂量奥曲肽组和加倍剂量组HR均低于给药前，且给药5、10、20、30 min后常规剂量奥曲肽组和加倍剂量组HR均低于特利加压素组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

2.3 MAP给药前，3组MAP比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；给药前后，特利加压素组MAP比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；给药10、20、30 min后，常规剂量奥曲肽组和加倍剂量奥曲肽组MAP均高于给药前，且给药同时间点常规剂量奥曲肽组和加倍剂量奥曲肽组MAP均高于特利加压素组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表2 3组患者给药前后HVPG比较

注：与同组给药前比较，aP<0.05；HVPG—肝静脉压力梯度；1 mm Hg=0.133 kPa。

表3 3组患者给药前后HR比较次·min-1)

注：与同组给药前比较，aP<0.05；与特利加压素组给药同时间点比较，bP<0.05；HR—心率。

表4 3组患者给药前后MAP比较

注：与同组给药前比较，aP<0.05；与特利加压素组给药同时间点比较，bP<0.05；MAP—平均动脉压；1 mm Hg=0.133 kPa。

3 讨论

食管胃底静脉曲张是肝硬化常见的一种并发症，曲张的食管胃底静脉破裂出血是导致患者死亡的主要原因，如何有效降低食管胃底静脉破裂出血率和建立成熟的临床治疗方案始终是该领域研究的焦点[1]。HVPG是门静脉高压的表现之一，研究显示，当HVPG>12 mm Hg时，食管胃底静脉破裂出血导致的死亡率为10%～30%；当HVPG>16 mm Hg时则可达60%～100%[2]，因此如何迅速有效降低HVPG是降低该类患者死亡率的主要途径。特利加压素和奥曲肽是临床上用于降低肝静脉压力梯度的常见药物，但这两种药物均有治疗上的优势和劣势。本实验通过研究特利加压素、常规剂量奥曲肽和加倍剂量奥曲肽在降低HVPG方面的效果及对患者血流动力学(HR、MAP)的影响，以期为减少食管胃底静脉破裂出血寻求有效的治疗手段。

奥曲肽是一种内源性生长抑素类似物，具有起效快、作用时间短的特点[6]。本研究结果显示，常规剂量奥曲肽组HVPG在给药后立即出现快速下降后逐渐上升，给药后30 min时已与给药前无明显变化，加倍剂量奥曲肽组HVPG在给药后出现快速下降后保持稳定，给药30 min时HVPG仍低于给药前。根据既往研究结果，推断常规剂量奥曲肽可有效快速降低HVPG，但不能将HVPG维持较低水平，而加倍剂量奥曲肽既可有效快速降低HVPG，且作用持久[7-8]。特利加压素是一种人工合成的血管加压素类似物，可选择性收缩内脏血管平滑肌，减少血流，降低门静脉压，也能通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善高血流动力循环，降低门静脉压，虽起效慢，但作用时间长[9]。也有研究表明，对于生长抑素类药物治疗无效的部分门静脉高压症患者，应用特利加压素可达到治疗目的[8]。本研究结果显示，特利加压素组给药5、10、20、30 min后HVPG均较用药前下降，且维持在较低水平，用药1 min后 HVPG与用药前无明显差别，这与该药物的作用机理相吻合。因此，可以推断奥曲肽加倍剂量与特利加压素降低HVPG作用效果相似，但奥曲肽起效时间要快于特利加压素。研究证实，特利加压素在治疗肝硬化并发食管胃底静脉破裂出血时效果较好[9-10]。本研究结果同样显示常规剂量和加倍剂量奥曲肽可使患者在用药后HR逐渐下降，MAP逐渐上升，而服用特利加压素的患者HR和MAP始终保持稳定。因此，奥曲肽治疗肝硬化并发食管胃底静脉破裂出血可能存在引起血流动力学改变的风险，而特利加压素对血流动力学的影响相对较小[7-8]。

综上所述，特利加压素与加倍剂量奥曲肽在降低肝硬化并发食管胃底静脉曲张患者HVPG方面作用相似，但奥曲肽会引起患者HR降低和MAP升高。特利加压素在临床治疗肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血更有效、稳定。